Cibler la connexion mitochondrie-cellule souche dans le traitement du cancer : un protocole orthomoléculaire hybride

Nous publions cette semaine avec un vif plaisir un travail international réellement passionnant mené par le chercheur Pierrick Martinez et qui a réuni de nombreux scientifiques de premier plan  dont l’un de nos membres depuis 2018, le Dr Paul Bousquet (*). Quel protocole anticancer innovant pourrait être mis au point en recherchant un rapport efficacité / tolérance réellement révolutionnaire ? Hélas, cette thérapeutique ne prônerait que des molécules médicamenteuses sans brevet, de la vitamine C injectée en intra-veineuse interdite en France, du sport, etc… Rien qui pourrait susciter le moindre espoir de gain boursier pour quiconque, mais bien de la vie supplémentaire sans souffrance pour nos malades atteints de maladies cancéreuses. Ainsi va la vie de la science indépendante, bonne lecture.

Ilyes Baghli¹, William Makis², Paul E. Marik³, Michael J. Gonzalez⁴,⁵,⁶, William B. Grant⁷, Ron Hunninghake⁸, Thomas E. Levy⁸, Homer Lim⁹, Richard Z. Cheng¹⁰, Igor Bondarenko¹¹, Paul Bousquet¹², Roberto Ortiz¹³, Mignonne Mary¹⁴, Dominic P. D’Agostino¹⁵, Pierrick Martinez¹⁶

(Date de publication : 19 septembre 2024.)

https://isom.ca/article/targeting-the-mitochondrial-stem-cell-connection-in-cancer-treatment-a-hybrid-orthomolecular-protocol/

Résumé

La théorie de la connexion mitochondrie-cellule souche (MSCC) suggère que le cancer prend naissance à partir d’une insuffisance chronique de phosphorylation oxydative (OxPhos) dans les cellules souches. Cette insuffisance d’OxPhos conduit à la formation de cellules souches cancéreuses (CSCs) et à un métabolisme énergétique anormal, aboutissant finalement à la malignité. Ce concept intègre deux théories bien établies : la théorie des cellules souches cancéreuses et la théorie métabolique. S’appuyant sur des connaissances en biologie moléculaire, en pharmacologie et sur des études cliniques, ce manuscrit présente un protocole orthomoléculaire hybride ciblant la MSCC. Le protocole inclut 7 recommandations thérapeutiques, composées d’orthomolécules, de médicaments et de thérapies supplémentaires. L’objectif de ce protocole orthomoléculaire hybride est de produire des effets additifs et synergiques pour améliorer l’OxPhos, inhiber les principaux carburants des cellules cancéreuses (glucose et glutamine), cibler les CSCs et les métastases. Ainsi, de nombreuses expériences suggèrent que cibler la MSCC pourrait constituer une approche thérapeutique potentielle pour le traitement du cancer.

Mots-clés : métabolisme du cancer ; mitochondries ; phosphorylation oxydative ; cellules souches cancéreuses ; glucose ; glutamine ; orthomolécules ; repositionnement de médicaments ; alimentation ; interventions sur le mode de vie.

Introduction

De nombreuses théories existent sur l’origine du cancer, notamment la théorie métabolique (Seyfried & Chinopoulos, 2021), la théorie des mutations somatiques (SMT) (Hanahan & Weinberg, 2000), la théorie des cellules souches cancéreuses (Capp, 2019), et la théorie de l’organisation des tissus (Soto & Sonnenschein, 2011). Une étude récemment publiée a introduit un nouveau concept, la connexion mitochondrie-cellule souche (MSCC) (Martinez et al., 2024). Ce concept combine la théorie des cellules souches cancéreuses et la théorie métabolique. La théorie MSCC suggère que le cancer provient d’une altération de la phosphorylation oxydative (OxPhos) dans une ou plusieurs cellules souches, ce qui peut potentiellement conduire à la formation de cellules souches cancéreuses (CSCs) et, par conséquent, à la tumorigénèse. Cette connexion entre les CSCs et les mitochondries semble être cruciale à tous les stades du cancer (Martinez et al., 2024). La MSCC s’aligne sur la théorie métabolique du cancer mais met spécifiquement l’accent sur le rôle crucial des CSCs à chaque stade de la maladie. Cependant, la MSCC diffère de la théorie des CSCs, qui présente généralement le cancer comme une maladie génétique. Ainsi, de nombreuses thérapies anticancéreuses standard sont basées sur la SMT et ciblent généralement l’ADN des cellules cancéreuses (van den Boogaard et al., 2022 ; Sia et al., 2020). Ces thérapies ne restaurent pas l’OxPhos et l’altèrent parfois même (Averbeck & Rodriguez-Lafrasse, 2021 ; Gorini et al., 2018). De plus, les thérapies standards ne ciblent que les cellules en masse et ne peuvent pas cibler les CSCs (Lytle et al., 2018), alors que ce sont les CSCs qui ont le plus fort potentiel tumorigène (Adams & Strasser, 2008) et qui sont impliquées dans les métastases. Ces informations pourraient expliquer en partie les résultats observés avec les nouvelles thérapies anticancéreuses. En effet, Ladanie et al. ont montré que, ces quinze dernières années, les nouvelles thérapies ont conduit à une amélioration de la survie globale de 2,4 mois (Ladanie et al., 2020), tandis que Del Paggio et al. ont rapporté une amélioration de 3,4 mois au cours des trente dernières années (Del Paggio et al., 2021).

Ainsi, après avoir passé en revue la littérature sur diverses thérapies capables de cibler la MSCC, nous avons sélectionné, sur la base d’études in vitro et in vivo, plusieurs orthomolécules, médicaments et thérapies supplémentaires qui ont démontré leur capacité à améliorer l’OxPhos, à réduire les carburants fermentescibles et à cibler les CSCs et les métastases. De plus, lorsque cela est étayé par la littérature scientifique, nous avons inclus des études de cas de guérisons par monothérapie chez l’humain. À partir de cette combinaison, nous avons développé un protocole orthomoléculaire hybride, qui est proposé comme une nouvelle stratégie thérapeutique pour le cancer.

Points clés de la MSCC :

• Une altération de l’OxPhos peut initier la tumorigénèse dans une ou plusieurs cellules souches normales, conduisant à la formation de CSCs (Martinez et al., 2024).
• Le degré de malignité pourrait être directement corrélé à une diminution significative des mitochondries et de la capacité respiratoire totale dans les cellules tumorales (Elliott et al., 2012; Pedersen, 1978; Seyfried et al., 2020).
• Pour croître et survivre, les cellules cancéreuses ont besoin des principaux carburants que sont le glucose et la glutamine pour compenser l’insuffisance d’OxPhos. L’altération respiratoire entraîne une surexpression des oncogènes et une inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs, qui contribuent au métabolisme énergétique anormal du cancer. À ce jour, aucune preuve n’a démontré la croissance de cellules tumorales, y compris les CSCs, en l’absence de carburants fermentescibles (glucose, pyruvate ou glutamine) (Lee et al., 2024 ; Liao et al., 2017 ; Holm et al., 1995 ; Mathews et al., 2014 ; Pastò et al., 2014).
• Le microenvironnement tumoral (conséquence de l’altération mitochondriale) est caractérisé par un pH bas (acide), une hypoxie, de l’entropie, de la pression et de la déformation, une température accrue, un stroma, une rotation altérée de l’eau cytoplasmique et une bioélectricité ou un champ électromagnétique atténué (Martinez et al., 2024).
• Les métastases restent la principale cause de mortalité par cancer. Selon la MSCC, elle survient en raison de la fusion hybridée entre les CSCs et les macrophages (Martinez et al., 2024 ; Seyfried & Huysentruyt, 2013).

Ces principes sont applicables à tous les types de cancer.

Médecine orthomoléculaire pour cibler la connexion mitochondrie-cellule souche (MSCC)

Vitamine C

Les propriétés anticancéreuses de la vitamine C sont connues depuis plus de 50 ans (Mussa et al., 2022). La vitamine C démontre des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses in vitro et in vivo (Fan et al., 2023). In vitro, la vitamine C seule est plus efficace que la chimiothérapie (cisplatine) pour induire l’apoptose dans les cellules cancéreuses du côlon (Wang et al., 2016). In vivo, la vitamine C réduit significativement le poids de la tumeur et le nombre de métastases dans le cancer du pancréas, tandis que la chimiothérapie standard (gemcitabine) augmente ces paramètres (Polireddy et al., 2017). Dans le carcinome hépatocellulaire in vivo, la vitamine C réduit les cellules souches cancéreuses (CSC) et le volume tumoral, alors que la thérapie conventionnelle (cisplatine) réduit le volume tumoral mais augmente les CSCs (Lv et al., 2018). La vitamine C peut directement pénétrer l’environnement intracellulaire de la tumeur, réduire le stress oxydatif, cibler les mitochondries des cellules cancéreuses et induire la mort des cellules cancéreuses, y compris des métastases (Roa et al., 2020 ; Wan et al., 2021). L’environnement intracellulaire alcalin des cellules cancéreuses, avec un pH compris entre 7,1 et 7,7, favorise la prolifération des cellules cancéreuses (Cardone et al., 2005 ; Gillies et al., 2002). La vitamine C, par son pH acide, pourrait désactiver ces adaptations environnementales, ce qui aurait des effets anticancéreux en compromettant la croissance tumorale et en inhibant la progression de la tumeur (Persi et al., 2018). Elle peut augmenter la production d’ATP en améliorant le flux électronique mitochondrial, rétablissant ainsi la respiration cellulaire et la fonction apoptotique (Gonzalez et al., 2010 ; Gonzalez et al., 2023).

La vitamine C peut cibler et éradiquer les CSCs (Bonuccelli et al., 2017 ; Lee, 2023 ; Satheesh et al., 2020) et protéger contre l’hypoxie et l’inflammation (Luo et al., 2022). Elle peut induire l’apoptose dans les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments, inhiber la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses et la propagation métastatique (Butt et al., 2020). De plus, la vitamine C peut provoquer la polarisation des macrophages M2 en macrophages M1, ce qui pourrait être particulièrement pertinent pour inhiber la propagation des métastases, car les macrophages M2 sont impliqués dans ces dernières (Ma et al., 2022). De fortes doses intraveineuses de vitamine C ont montré qu’elles pouvaient tuer les cellules cancéreuses sans affecter les cellules normales (Chen et al., 2005 ; Chen et al., 2008 ; Ngo et al., 2019). Par exemple, des doses élevées de vitamine C intraveineuse peuvent induire la mort cellulaire apoptotique dans les lignées cellulaires tumorales via un mécanisme pro-oxydant (Gonzalez et al., 2010 ; Kc et al., 2005 ; Mussa et al., 2022).

Dans les cellules normales, la vitamine C pénètre dans les mitochondries sous sa forme oxydée via les récepteurs du glucose (Glut1) et protège les mitochondries contre les lésions oxydatives (Kc et al., 2005). Ainsi, la vitamine C peut directement entrer en compétition avec le glucose pour pénétrer dans les cellules via les récepteurs de glucose.

La glycolyse et la glutaminolyse jouent un rôle majeur dans le métabolisme des cellules cancéreuses. La vitamine C a la capacité d’inhiber la glycolyse (Aguilera et al., 2016 ; Park et al., 2018 ; Yu et al., 2023) et la synthèse du glutamate (Zeng et al., 2022). Elle peut spécifiquement limiter la synthèse de la glutamine en inhibant la glutamine synthétase (GS), ce qui entraîne une diminution du glutathion et une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS), conduisant ainsi à la mort cellulaire (Long et al., 2021). L’inhibition de GS peut inverser le phénotype des macrophages M2 et favoriser la polarisation des macrophages M1, réduisant ainsi les niveaux intracellulaires de glutamine et éliminant les métastases (Wei et al., 2020). Ceci explique la dépendance à la glutamine observée dans les cancers avancés (Seyfried et al., 2020) et confirme le rôle de la vitamine C dans les cancers métastatiques.

Les pionniers du traitement du cancer par la vitamine C intraveineuse, Cameron et Pauling, ont observé une amélioration des temps de survie pour de nombreux types de cancer (poumon, estomac, côlon, sein, rein, rectum, et vessie). Ils ont observé des temps de survie multipliés par 55 après 1 an chez les patients atteints de cancer en phase terminale, traités par des injections intraveineuses d’ascorbate : 22 % dans le groupe traité et 0,4 % dans le groupe témoin, pour des patients considérés incurables après traitement standard. Leur intervention consistait en une injection intraveineuse de 10 g/jour pendant environ 10 jours, puis un traitement oral (Cameron & Pauling, 1978). La Mayo Clinic a tenté de reproduire ces résultats, mais la vitamine C intraveineuse a été remplacée par de la vitamine C orale, ce qui explique l’échec de la reproduction des résultats (Moertel et al., 1985). Les concentrations plasmatiques, et donc les effets de la vitamine C, sont bien plus faibles avec la supplémentation orale (Mikirova, 2017). Plusieurs études de cas ont été publiées par l’équipe de la clinique Riordan et leurs collaborateurs, rapportant des régressions tumorales chez des patients ayant reçu de la vitamine C intraveineuse (Riordan et al., 2000 ; Riordan et al., 2004 ; Sebastian et al., 2006). De plus, Li et ses collègues ont montré que la prise régulière de vitamines antioxydantes (vitamines A, C et E) pouvait réduire la mortalité par cancer (Li et al., 2012). Cependant, l’action antioxydante de la vitamine C devrait être principalement utilisée dans la prévention du cancer (Deruelle & Baron, 2008), car les antioxydants peuvent parfois favoriser la croissance tumorale (Long et al., 2021).

Vitamine D

La vitamine D a montré des effets anticancéreux in vitro et in vivo pour presque tous les types de cancer (Chakraborti, 2011 ; Seraphin et al., 2023). Comme la vitamine C, elle cible les mitochondries en améliorant le métabolisme et en régulant la respiration mitochondriale (Matta Reddy et al., 2022 ; Quigley et al., 2022). La vitamine D peut également cibler les CSCs et les métastases (Marigoudar et al., 2022 ; Wu et al., 2019), et inhiber les voies de la glycolyse et de la glutaminolyse (Sheeley et al., 2022 ; Zhou et al., 2016). Il a été observé qu’une supplémentation quotidienne en vitamine D peut réduire la mortalité globale liée au cancer, mais cela n’a pas été observé avec des doses de charge importantes administrées moins fréquemment (Keum et al., 2022). Les patients atteints de cancer sont souvent carencés en vitamine D et peuvent bénéficier d’une thérapie efficace avec un risque minimal (Hohaus et al., 2018), y compris par voie intraveineuse (Dressler et al., 1995 ; Fakih et al., 2007 ; Trump, 2018). Un rapport de cas détaille un patient âgé atteint d’un cancer du pancréas avancé qui ne pouvait pas subir de chimiothérapie, de radiothérapie ou de chirurgie. À la place, le patient a reçu une dose quotidienne de 50 000 UI de vitamine D3 pendant 9 mois et a connu une période prolongée sans progression de la maladie, bien au-delà de ce qui aurait été attendu avec une chimiothérapie conventionnelle (Cannon et al., 2016).

Chandler et ses collègues ont montré un effet préventif de la supplémentation en vitamine D chez des patients avec un indice de masse corporelle (IMC) normal, démontrant une réduction de 37 % de l’incidence des cancers métastatiques (24 cancers dans le groupe vitamine D contre 39 dans le groupe placebo) et une réduction de 42 % de la mortalité par cancer (38 personnes dans le groupe vitamine D contre 68 dans le groupe placebo). La dose utilisée était de 2 000 UI/jour, la dose quotidienne recommandée pour un individu en bonne santé (Chandler et al., 2020). Une récente étude contrôlée randomisée sur la supplémentation en vitamine D (2000 UI/j de vitamine D3 contre un placebo) a révélé que les patients atteints de cancer gastro-intestinal, réactifs au p53, ont connu une réduction significative des récidives ou de la mortalité associée à la supplémentation en vitamine D sur une période de près de six ans de suivi (Kanno et al., 2023). Des méta-analyses d’études observationnelles portant sur au moins 12 types de cancers différents ont rapporté des corrélations inverses entre les niveaux sériques de 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] et l’incidence du cancer (Muñoz & Grant, 2022).

Zinc

La supplémentation en zinc a été recommandée comme traitement adjuvant possible pour le cancer (Costello & Franklin, 2017 ; Hoppe et al., 2021). Le zinc protège spécifiquement les mitochondries des dommages causés par les espèces réactives de l’oxygène générées comme sous-produits de la respiration mitochondriale (Zhang et al., 2018). Il a été démontré que la supplémentation en zinc induit le transport du pyruvate mitochondrial, la phosphorylation oxydative et la production d’ATP à la fois dans des conditions normales et dans un stress oxydatif toxique in vitro (Yang et al., 2017). Dans les cellules cancéreuses ovariennes humaines, le zinc induit la dégradation des mitochondries et restaure l’apoptose, en particulier s’il est introduit avec des ionophores de zinc (Chen et al., 2020). Le zinc peut supprimer les propriétés de type cellules souches cancéreuses dans les cancers oraux et du sein in vitro (Chu et al., 2023 ; Xu et al., 2022), réduire l’expression des marqueurs de cancérogénicité et améliorer la sensibilité à la chimiothérapie dans les cellules du cancer colorectal (Ye et al., 2022). Un excès de zinc peut bloquer de manière irréversible la production d’énergie des cellules cancéreuses, entraîner une perte de NAD+ et inhiber la glycolyse cellulaire (Wu et al., 2022).

Un total de 151 publications confirme le lien entre la carence en zinc et la malignité (Sugimoto et al., 2024). La carence en zinc est impliquée dans de nombreux cancers, y compris ceux de l’œsophage, du foie, du poumon, du sein, du côlon, et d’autres encore (Lu et al., 2006 ; Tamai et al., 2020 ; Wang Y. et al., 2019 ; Wu et al., 2015). Le zinc montre une toxicité envers les cellules cancéreuses sans présenter d’effets secondaires sur les cellules saines, et sa carence est corrélée négativement avec les taux de survie (Gelbard, 2022 ; Sugimoto et al., 2024). Comme la vitamine C, le zinc pourrait avoir un effet pro-oxydant spécifique sur les cellules cancéreuses (Aljohar et al., 2022).

Médicaments potentiels pour cibler la connexion mitochondrie-cellule souche cancéreuse (MSCC)

Plusieurs agents pharmaceutiques peuvent cibler principalement les voies génétiques associées aux cellules souches cancéreuses (CSC), notamment le Vismodegib, le Glasdegib, le MK-0752, l’OMP-54F28 et le Selinexor (Zhou et al., 2021). D’autres agents pharmaceutiques ont été proposés pour cibler les mitochondries, tels que la Metformine pour l’OxPhos (Ward et al., 2017 ; Zheng et al., 2023), la Doxycycline, la Tigécycline et la Bedaquiline pour la biogenèse mitochondriale ; le médicament Mdivi-1 pour la dynamique mitochondriale ; et le liposome 188Re et l’inhibiteur liensinine pour bloquer la mitophagie (Jagust et al., 2019 ; Praharaj et al., 2022). La plupart du temps, ces agents ne restaurent pas l’homéostasie mitochondriale (Liu Y. et al., 2023), car leurs actions spécifiques altèrent ou ne rétablissent que partiellement les dysfonctionnements. L’altération de la fonction mitochondriale avec des agents pharmaceutiques doit être envisagée avec prudence, car cela peut être très dangereux pour les cellules saines (Vuda & Kamath, 2016).

Médicaments réorientés (hors AMM) pour cibler la MSCC

Ivermectine

Un antiparasitaire dérivé d’une bactérie appelée Streptomyces avermitilis, l’Ivermectine possède des propriétés anticancéreuses et induit l’autophagie et l’apoptose des cellules cancéreuses (Liu et al., 2020). L’Ivermectine a montré un impact significatif sur diverses lignées cellulaires cancéreuses (Juarez et al., 2020), induisant l’apoptose des cellules cancéreuses in vivo (Sharmeen et al., 2010) et réduisant significativement le volume tumoral par rapport à un contrôle (Juarez et al., 2020). Elle induit l’apoptose des cellules cancéreuses par médiation mitochondriale (Juarez et al., 2018 ; Tang et al., 2021). L’Ivermectine peut cibler et réguler les isoformes de la pyruvate kinase musculaire lors de la dernière étape de la glycolyse (Li et al., 2020). Elle peut inhiber la glycolyse en induisant l’autophagie (Feng et al., 2022) et avoir un effet pro-oxydant sélectif sur les cellules cancéreuses (Wang et al., 2018). Elle peut également cibler les CSCs et les métastases (Dominguez-Gomez et al., 2018 ; Jiang et al., 2022) ainsi que les macrophages (Zhang et al., 2022). In vitro, l’Ivermectine est plus efficace pour inhiber les CSCs dans les cellules du cancer du sein comparé à la chimiothérapie (paclitaxel) (Dominguez-Gomez et al., 2018). In vivo, l’Ivermectine seule est plus efficace que la chimiothérapie standard (gemcitabine) pour réduire le poids et le volume de la tumeur dans le cancer du pancréas (Lee et al., 2022). L’Ivermectine est un médicament très sûr. Chez des volontaires sains, la dose unique a été augmentée à 2 mg/kg, et aucune réaction indésirable grave n’a été observée (Guzzo et al., 2002). Une autre étude a montré que les patients atteints de cancer qui ont pris de l’Ivermectine à cinq fois la dose standard (jusqu’à 1 mg/kg) quotidiennement pendant 180 jours consécutifs n’ont présenté aucun effet indésirable grave (de Castro et al., 2020). Dans des cas traités avec succès avec une combinaison totale ou partielle d’Ivermectine, dichloroacétate et Oméprazole (plus Tamoxifène), l’Ivermectine a inhibé la croissance tumorale par dysfonction mitochondriale et a conduit à l’apoptose (Ishiguro et al., 2022).

Benzimidazoles

Une autre famille de médicaments appelés Benzimidazoles possède des capacités anticancéreuses prometteuses, notamment le Fenbendazole et le Mébendazole. Le Mébendazole et le Fenbendazole sont très similaires sur le plan structurel et tout aussi efficaces contre le cancer (Bai et al., 2011 ; Florio et al., 2019 ; Schmit, 2013), à la fois dans des modèles in vitro et in vivo (Song et al., 2022). Cependant, seul le Mébendazole est approuvé par la FDA pour une utilisation chez l’homme (Impax, 2016). Les Benzimidazoles ont des effets anticancéreux par la polymérisation des microtubules, l’induction de l’apoptose, l’arrêt du cycle cellulaire (G2/M), l’anti-angiogenèse, le blocage des voies du glucose (Son et al., 2020) et de la glutamine (Mukherjee et al., 2023). L’apoptose est induite par des lésions mitochondriales et médiée par l’expression de p53 (Mukhopadhyay et al., 2002 ; Park et al., 2022). Les Benzimidazoles ciblent également les CSCs et les métastases (Son et al., 2020 ; Song et al., 2022), et donc les cellules cancéreuses chimiorésistantes (cisplatine) (Huang et al., 2021). Le Mébendazole était plus puissant contre les lignées cellulaires du cancer gastrique que d’autres médicaments chimiothérapeutiques bien connus (5-fluorouracile, oxaliplatine, gemcitabine, irinotécan, paclitaxel, cisplatine, étoposide et doxorubicine) in vitro (Pinto et al., 2015). Le Mébendazole a prolongé de manière significative la survie comparativement à la chimiothérapie standard (témozolomide) dans le glioblastome multiforme in vivo (Bai et al., 2011).

Le Mébendazole est considéré comme un médicament sûr. Chez les patients pédiatriques atteints d’hydatidose, le traitement à long terme par Mébendazole (50 mg/kg par jour pendant 9 à 18 mois) n’a entraîné aucun effet secondaire significatif (Göçmen et al., 1993). Les patients recevant 1 500 mg/jour de Mébendazole pour des gliomes n’ont également pas montré de toxicité liée au médicament (Chai et al., 2021). Des patients atteints de cancer gastro-intestinal réfractaire aux traitements participant à une étude de phase 2 avec des doses individualisées de Mébendazole, jusqu’à 4 g/jour, n’ont pas présenté d’effets secondaires graves (Mansoori et al., 2021). Un cas de quasi-rémission complète a été rapporté chez un patient atteint de cancer du côlon métastatique après avoir pris du Mébendazole, après échec des agents chimiothérapeutiques, y compris la Capécitabine, l’Oxaliplatine, le Bevacizumab, et l’Irinotécan (Nygren & Larsson, 2014). Dans un autre rapport de cas, un homme de 48 ans atteint d’un carcinome corticosurrénalien avait une progression de la maladie avec toutes les thérapies systémiques. Il a reçu du Mébendazole 100 mg deux fois par jour, en tant qu’agent unique. Ses métastases ont initialement régressé, puis sont restées stables. Pendant qu’il recevait du Mébendazole comme traitement unique pendant 19 mois, sa maladie est restée stable. Il n’a pas présenté d’effets secondaires cliniquement significatifs, et sa qualité de vie était satisfaisante (Dobrosotskaya et al., 2011). Des résultats similaires ont été observés avec le Fenbendazole ; trois patients atteints d’un cancer de stade IV (maladies génito-urinaires) ont été traités à une dose de 1 000 mg trois fois par semaine pendant plusieurs mois et ont connu une rémission complète de la maladie (Chiang et al., 2021). Deux des trois patients avaient connu une progression de la maladie métastatique malgré plusieurs lignes de traitement avant de commencer le Fenbendazole.

DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine)

Le DON est un antagoniste spécifique de la glutamine, plus puissant que les Benzimidazoles. Le DON possède une activité antitumorale puissante in vitro et in vivo (Olsen et al., 2015). Il cible spécifiquement la glutamine et affecte également l’absorption du glucose (Leone et al., 2019). Le DON peut induire spécifiquement l’apoptose dans les cellules souches cancéreuses (Jariyal et al., 2021) et cibler les métastases (Shelton et al., 2010). De faibles doses quotidiennes de DON sont sans toxicité (Lemberg et al., 2018).

Interventions diététiques pour cibler la connexion mitochondrie-cellule souche cancéreuse (MSCC)

Jeûne

Le jeûne induit une amélioration de l’activité mitochondriale grâce à l’augmentation de l’OxPhos, de l’autophagie et à l’inhibition de la glycolyse et de la glutaminolyse (Bianchi et al., 2015 ; Nencioni et al., 2018 ; Tiwari et al., 2022). Le jeûne peut entraîner la régénération des cellules souches « normales » (Mihaylova et al., 2018), mais peut également altérer les CSCs par le biais de l’autophagie (Nazio et al., 2019). L’inhibition ou la privation de glucose conduit à la mort des CSCs (De Francesco et al., 2018). In vivo, le jeûne a des effets anticancéreux et renforce l’activité des médicaments avec lesquels il est combiné (Nencioni et al., 2018). Prenant en compte les mécanismes moléculaires de la croissance tumorale, les chercheurs ont affirmé que « … prescrire le jeûne comme un médicament anticancéreux n’est peut-être pas si éloigné si de grands essais cliniques randomisés consolident sa sécurité et son efficacité » (Deligiorgi et al., 2020).

Régime cétogène et thérapie métabolique aux cétones (KMT)

La cétose thérapeutique, administrée sous forme de régime cétogène ou de thérapie métabolique aux cétones (KMT), inhibe la croissance des cellules souches cancéreuses, restaure l’apoptose (Ji et al., 2020) et augmente la respiration cellulaire (Greco et al., 2016). Le régime cétogène présente des effets antitumoraux tant in vitro qu’in vivo, principalement en inhibant la voie de glycolyse dans divers types de cancer (Weber et al., 2018 ; Weber et al., 2020), et son efficacité a été démontrée chez des humains atteints de glioblastome multiforme (Elsakka et al., 2018 ; Zuccoli et al., 2010). Les bénéfices thérapeutiques maximaux du DON et du Mébendazole n’ont été observés que lorsque les médicaments étaient administrés conjointement avec un régime cétogène (Mukherjee et al., 2019 ; Mukherjee et al., 2023). De plus, l’association d’un régime cétogène et du DON réduit la toxicité du DON (Mukherjee et al., 2019). Un régime cétogène ou un jeûne pourrait inhiber les carburants nécessaires aux cellules cancéreuses (glucose et glutamine) tout en augmentant l’activité de l’OxPhos (Bianchi et al., 2015). Une étude de cas a rapporté la survie d’un patient atteint de glioblastome de grade IV vivant plus de 6 ans après le diagnostic, traité par réduction chirurgicale et un régime cétogène sous cétose thérapeutique sans chimiothérapie ni radiothérapie (Seyfried, Shivane et al., 2021). Foster a analysé 200 cas de régression spontanée du cancer et a montré que 87 % avaient opéré un changement majeur dans leur régime alimentaire, principalement de nature végétarienne, 55 % avaient utilisé une forme de désintoxication et 65 % avaient utilisé des suppléments nutritionnels (Foster, 1988). L’objectif du régime cétogène et de la thérapie métabolique aux cétones est de restreindre simultanément les voies de glycolyse et de glutaminolyse tout en transitionnant le corps dans un état de cétose pour cibler les cellules cancéreuses — à la fois les CSCs et les cellules non cancéreuses. En plus de la cétose métabolique, les études de supplémentation en cétones ont démontré que les cétones améliorent indépendamment la fonction mitochondriale (Woolf et al., 2016 ; Seyfried et al., 2017) et suppriment la croissance tumorale en ciblant les métastases et la plupart des caractéristiques du cancer (Poff et al., 2014 ; Poff et al., 2019).

Considérations thérapeutiques supplémentaires

Thérapie Press-Pulse

La thérapie Press-Pulse propose une thérapie à deux axes. L’axe « Press », qui consiste à suivre un régime cétogène associé à une gestion du stress. Et un axe Pulse, qui combine l’inhibition de la glycolyse par le 2-déoxyglucose (2-DG), l’inhibition de la glutaminolyse par le DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine), et l’oxygénothérapie hyperbare (HBOT) pour inverser l’hypoxie et induire un stress oxydatif spécifique au cancer (Seyfried et al., 2017). La théorie métabolique sous-jacente à la thérapie Press-Pulse est la plus proche de la théorie proposée de la MSCC.

Activité physique

Le diabète et l’obésité sont des facteurs de risque pour de nombreux cancers (Grant, 2024), probablement en raison de l’altération de l’OxPhos (Lewis et al., 2019), favorisant les CSCs (Hillers-Ziemer et al., 2020) et l’augmentation de l’effet Warburg (Zhang & Le, 2021). Ainsi, l’activité physique peut jouer un rôle protecteur. Les exercices d’endurance augmentent le volume des mitochondries, ce qui améliore la respiration mitochondriale (Baldwin et al., 1972 ; Jacobs & Lundby, 2013) et ses effets protecteurs sur les cellules saines (Kolodziej & O’Halloran, 2021). L’exercice diminue également l’activité glycolytique (Gibb et al., 2017). La production d’ATP et la respiration mitochondriale sont maximales pendant les entraînements réguliers d’intensité faible à modérée (Flockhart et al., 2021). L’activité physique soutient la régénération des tissus, en partie avec les cellules souches (Liu C. et al., 2023). Concernant spécifiquement les cellules cancéreuses, l’activité physique inhibe leur prolifération et induit l’apoptose (Wang & Zhou, 2021).

Oxygénothérapie hyperbare (HBOT)

L’hypoxie est une caractéristique essentielle des tumeurs malignes et implique une augmentation de la survie cellulaire, de l’angiogenèse, du métabolisme de la glycolyse et de la glutaminolyse, ainsi que des métastases. Il existe des preuves indiquant que l’oxygène est un médicament, en fonction de la dose (Poff et al., 2016) et que la HBOT a des effets inhibiteurs sur les tumeurs, surtout lorsqu’elle est combinée avec la KMT (Seyfried et al., 2014). La HBOT présente une activité antitumorale puissante tant in vitro qu’in vivo, qu’elle soit utilisée seule ou en combinaison (Moen & Stuhr, 2012). Les cellules tumorales peuvent s’adapter aux microenvironnements ischémiques et pauvres en nutriments par trois adaptations principales : le changement angiogénique, la dérégulation de l’apoptose et le changement de métabolisme (Daruwalla & Christophi, 2006). La HBOT peut cibler les CSCs et les métastases (Liu et al., 2021 ; Xiong et al., 2023) et augmenter l’OxPhos (Hadanny et al., 2022). La KMT est synergique avec la HBOT et déclenche un puissant effet synergique sur la suppression de la croissance tumorale et de la propagation métastatique dans des modèles précliniques de cancer métastatique et des rapports de cas humains (Elsakka et al., 2018 ; Poff et al., 2015 ; Poff et al., 2019).

Protocole orthomoléculaire hybride proposé

Sur la base de notre examen de la littérature scientifique, le protocole suivant combinant orthomolécules, médicaments et thérapies supplémentaires pour cibler la MSCC dans le traitement du cancer est proposé :

• Vitamine C intraveineuse Cancers de grades intermédiaire et élevé : Dose de 1,5 g/kg/jour, 2-3 fois par semaine (Fan, et al., 2023). Établie comme une dose non toxique pour les patients cancéreux (Wang F. et al., 2019).

• Vitamine D orale Tous les grades de cancer : Dose de 50 000 UI/jour pour les patients avec un taux sanguin ≤ 30 ng/mL ; 25 000 UI/jour pour des niveaux de 30-60 ng/mL ; et 5000 UI/jour pour des niveaux de 60-80 ng/mL. Établie comme une dose non toxique (Cannon et al., 2016 ; Ghanaati et al., 2020 ; McCullough et al., 2019). Il est nécessaire d’atteindre un taux sanguin de 80 ng/mL de vitamine D (25-hydroxyvitamine D (25(OH) D) (Kennel et al., 2010 ; Mohr et al., 2014 ; Mohr et al., 2015). Ce niveau est non toxique (Holick et al., 2011). Une fois ce niveau atteint, il doit être maintenu avec une dose quotidienne réduite d’environ 2 000 UI/jour (Ekwaru et al., 2014). La concentration sanguine de vitamine D doit être mesurée toutes les deux semaines pour les doses élevées et mensuellement pour les doses plus faibles.

• Zinc Tous les grades de cancer : Dose de 1 mg/kg/jour, établie comme une dose non toxique pour les patients cancéreux (Hoppe et al., 2021 ; Lin et al., 2006). La plage de référence pour la concentration sérique de zinc est de 80 à 120 μg/dL (Mashhadi et al., 2016 ; Yokokawa et al., 2020). Une fois ce niveau atteint, il doit être maintenu avec une dose quotidienne réduite de 5 mg/jour (Li et al., 2022). La concentration sanguine de zinc doit être mesurée mensuellement.

• Ivermectine Cancers de faible grade : Dose de 0,5 mg/kg, 3 fois par semaine (Guzzo et al., 2002).
  Cancers de grade intermédiaire : Dose de 1 mg/kg, 3 fois par semaine (Guzzo et al., 2002).
  Cancers de grade élevé : Dose de 1 mg/kg/jour (de Castro et al., 2020) à 2 mg/kg/jour (Guzzo et al., 2002).
  Toutes ces doses ont été établies comme tolérables pour les humains (Guzzo et al., 2002).

• Benzimidazoles et DON Cancers de faible grade : Mébendazole : Dose de 200 mg/jour (Dobrosotskaya et al., 2011).
  Cancers de grade intermédiaire : Mébendazole : Dose de 400 mg/jour (Chai et al., 2021).
  Cancers de grade élevé : Dose de Mébendazole de 1 500 mg/jour (Son et al., 2020) ou de Fenbendazole 1 000 mg 3 fois par semaine (Chiang et al., 2021).
  Toutes ces doses ont été établies comme tolérables pour les humains (Chai et al., 2021 ; Chiang et al., 2021 ; Son et al., 2020). Les benzimidazoles peuvent être remplacés ou combinés avec le DON, administré sans toxicité ; par voie intraveineuse ou intramusculaire : 0,2 à 0,6 mg/kg une fois par jour ; ou par voie orale : 0,2 à 1,1 mg/kg une fois par jour (Lemberg et al., 2018 ; Rais et al., 2022). Les benzimidazoles sont beaucoup plus faciles à obtenir que le DON. Cependant, pour les cancers métastatiques, qui dépendent fortement de la glutamine (Seyfried et al., 2020), une combinaison de DON et de benzimidazoles devrait être envisagée (Mukherjee et al., 2023).

• Interventions diététiques Tous les grades de cancer : Régime cétogène (régime pauvre en glucides et riche en graisses, 900 à 1 500 kcal/jour) (Weber et al., 2020).
  La thérapie métabolique aux cétones consiste en environ 60-80 % de graisses, 15-25 % de protéines et 5-10 % de glucides fibreux. Une hydratation adéquate et des repas cétogènes à ingrédient unique sont nécessaires pour atteindre un indice glucose-cétone (GKI) de 2,0 ou moins (Meidenbauer et al., 2015 ; Seyfried, Shivane et al., 2021). Le GKI doit être mesuré 2-3 heures après les repas, deux fois par jour si possible (Meidenbauer et al., 2015 ; Seyfried, Shivane et al., 2021).
  Cancers de grades intermédiaire et élevé : Le régime cétogène doit être associé à un jeûne hydrique pendant 3 à 7 jours consécutifs dans les cancers avancés (Phillips et al., 2022 ; Arora et al., 2023). Le jeûne hydrique doit être répété plusieurs fois (≈ tous les 3-4 semaines) tout au long du traitement (Nencioni et al., 2018), mais le jeûne doit être entrepris avec prudence chez les personnes utilisant certains médicaments et celles ayant un IMC < 20, afin de prévenir la perte de masse corporelle maigre. Pour les patients ne pouvant pas jeûner, le régime imitant le jeûne (300 à 1 100 kcal/jour de bouillons, soupes, jus, barres de noix et thés aux herbes) peut être utilisé (Nencioni et al., 2018).

• Thérapeutiques supplémentaires Tous les grades de cancer : Activité physique modérée, 3 fois par semaine. Augmentation de la fréquence cardiaque et respiratoire pendant 45 à 75 minutes (Bull et al., 2020) avec des activités telles que le cyclisme, la marche, la natation, la course etc.
  Cancers de grades intermédiaire et élevé ou individus incapables de pratiquer une activité physique : Oxygénothérapie hyperbare, 1,5 à 2,5 ATA pendant 45 à 60 minutes, 2-3 fois par semaine (Gonzalez et al., 2018 ; Poff et al., 2015).

Le protocole doit être suivi pendant une durée moyenne de 12 semaines, quel que soit le type de cancer. L’analyse des interactions entre chacune des molécules n’a révélé aucune contre-indication à la combinaison de ces substances (ANSM, 2023 ; CRAT, 2024 ; Lemberg et al., 2018 ; Vidal, 2024). La posologie et la durée du traitement peuvent être ajustées par le médecin en fonction de chaque patient, de sa capacité à obtenir les diverses molécules et des résultats du traitement. L’adaptation du protocole pour inclure d’autres molécules pour restaurer la santé pourrait être envisagée par le médecin. Cela pourrait inclure : la vitamine K2 (Xv et al., 2018), la vitamine E (Abraham et al., 2019), le coenzyme Q10 (Liaghat et al., 2024), le bleu de méthylène (da Veiga Moreira et al., 2024), la niacinamide (Yousef et al., 2022), la riboflavine (Suwannasom et al., 2020), l’artémisinine + l’acide 5-aminolévulinique (pour induire une accumulation de porphyrines) (Adapa et al., 2024), la mélatonine (Mocayar et al., 2020), le NADH (Medjdoub et al., 2016) et le magnésium (Ashique et al., 2023), par exemple. Cependant, les sous-dosages, qui auraient un effet antioxydant plutôt que l’effet oxydant recherché, doivent être évités.

Cet effet additif et synergique de cette combinaison d’orthomolécules, de médicaments et de thérapies supplémentaires cible la MSCC en augmentant l’activité de l’OxPhos dans les mitochondries saines, offrant une action protectrice pour ces cellules. Cependant, dans les cellules cancéreuses, tant les CSCs que les non-CSCs, l’effet pro-oxydant de la combinaison induit l’apoptose. De plus, ce protocole cible spécifiquement les carburants fermentables, les CSCs et les macrophages, et donc les métastases. En bref, les points clés de la MSCC. Par conséquent, des études comparatives doivent être réalisées tant chez les animaux que chez les humains pour évaluer l’efficacité et la sécurité de ce protocole hybride par rapport aux thérapies standards.

Conclusion

La connexion mitochondrie-cellule souche pourrait être un élément clé dans l’approche thérapeutique du cancer. À la lumière des connaissances actuelles, nous avons sélectionné et proposons l’utilisation de molécules orthomoléculaires, de médicaments et d’autres thérapies spécifiques pour leur potentiel à raviver l’activité OxPhos cellulaire, et cibler les CSCs, la glycolyse et la glutaminolyse. Ces approches visent également à s’attaquer aux métastases créées par la fusion des cellules souches cancéreuses et des macrophages. De nombreuses expériences in vitro, chez les animaux et chez les humains soutiennent le rôle du ciblage de la MSCC dans la prévention et le traitement du cancer.

Article publié dans le Journal of Orthomolecular Medicine, le 19 September 2024.

Traduction tirée de : https://isom.ca/article/targeting-the-mitochondrial-stem-cell-connection-in-cancer-treatment-a-hybrid-orthomolecular-protocol/.

Citation : Baghli I. et al. (2024) Targeting the Mitochondrial-Stem Cell Connection in Cancer Treatment: A Hybrid Orthomolecular Protocol. J Orthomol Med. 39.3. 1-16.

Conflits d’intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Ce manuscrit est dédié à la mémoire de notre collègue et ami, le Dr Michael J. Gonzalez. Il a laissé un impact durable sur la médecine orthomoléculaire, et nous nous efforcerons de l’honorer à travers la publication de ce qui sera l’une de ses dernières contributions.

1 Société Internationale de Médecine Orthomoléculaire, Toronto, ON, Canada
2 Alberta Health Services, Cross Cancer Institute, Edmonton, AB, Canada
3 Frontline COVID-19 Critical Care Alliance, Washington, DC, USA
4 Université de Porto Rico, Campus des Sciences Médicales, École de Santé Publique, San Juan, PR
5 Universidad Central del Caribe, École de Chiropratique, Bayamón, Porto Rico
6 EDP University, Programme des Sciences Naturopathiques, Hato Rey, Porto Rico
7 Centre de Recherche sur la Lumière Solaire, la Nutrition et la Santé, San Francisco, CA, USA
8 Riordan Clinic, 3100 North Hillside, Wichita, KS, USA
9 Akesis Holistic Health, Manille, Philippines
10 Cheng Integrative Health Center, Doctor’s Weight Loss Center, Columbia, SC, USA
11 Institut Médical pour la Science et la Technologie Nutritionnelle, Riga, LV-1005, Lettonie
12 Association Internationale pour une Médecine Scientifique Indépendante et Bienveillante, Amiens, France
13 Association Mexicaine de Nutrition Orthomoléculaire, Mexico, Mexique
14 Remedy Room Médecine Intégrative, La Nouvelle-Orléans, LA, USA
15 Département de Pharmacologie Moléculaire et de Physiologie, Laboratoire de Médecine Métabolique, Morsani College of Medicine, Université de Floride du Sud, Tampa, FL, USA
16 Association Cancer et Métabolisme, 30000 Nîmes, France

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