Alors qu'un 13e texte de "loi Covid" est débattu en ce moment-même au Parlement, que l'épidémie "rebondirait" et que les autorités sanitaires rappellent d'ores et déjà à notre bonne mémoire la quatrième dose de vaccin, le port du masque ainsi que le passe aux frontières, le pharmacien biologiste Jean-Jacques Devic a jugé bon d'écrire une piqûre... de rappel.
Pour rappel, l’article L1122-1-1 du Code de la Santé Publique prévoit que toute intervention sur la personne humaine ne peut être pratiquée sans « consentement libre et éclairé ».
À retenir :
- Il est prévu de « nouveaux vaccins ARNm bivalents » pour autorisation et commercialisation aux USA (discussion aussi en UE) cet automne 2022, consistant en un mélange du vaccin actuel (souche Wuhan) et d’une dose codant pour la protéine S d’omicron BA4/5 (sous-lignages omicron actuels circulant depuis début juin 2022) ;
- Pour pouvoir commercialiser à date si proche, la FDA ne demandera désormais aucune « étude clinique » de preuve sur ces nouveaux vaccins ! Seules des « données cliniques » d’immunobridging (extrapolation de titres d’anticorps d’une souche à l’autre) sur la souche omicron BA1 (ayant circulé en décembre 2021 et depuis disparue) seront fournies, sans validation claire ou pertinence clinique de ce modèle d’extrapolation de protection d’une souche à l’autre ;
- C’est au minimum un pari qui est aussi fait sur deux autres points : (i) le vaccin actuel (souche Wuhan) est conservé inchangé avec l’hypothèse, aucunement démontrée par des études cliniques à ce jour, qu’il pourrait encore au moins protéger des formes sévères de covid-19 ou des décès, et (ii) que la souche inconnue attendue pour cet automne hiver pourrait avoir, sans aucune preuve ni garantie préalable, une filiation philogénique avec les sous-lignages BA4/5 circulant actuellement ;
- S’il n’y aura donc aucune assurance d’efficacité (ni de niveau d’efficacité si jamais) de ces « nouveaux vaccins », ils conserveront néanmoins leur potentiel de nocivité déjà connu depuis deux ans, puisqu’ils reprennent inchangés la formulation à base du vaccin actuel (souche Wuhan d’origine). Il pourrait même exister un potentiel d’aggravation de ces effets indésirables du fait de l’ajout de doses supplémentaires d’ARNm (sur base omicron BA4/5) ;
- En conséquence, le rapport bénéfice risque d’une vaccination (vaccin actuel ou « nouveau vaccin modifié » pour cet automne) est et sera totalement à reconsidérer, au vu de l’inefficacité actuelle sur le terrain et de la nocivité croissante du vaccin actuel, et dans l’inconnue d’un variant futur ;
- Cette approche de disposer d’un nouveau vaccin (ici bivalent) au plus vite porte définitivement à son maximum le nouveau paradigme d’un développement conduisant à ce que la population générale soit directement et totalement « expérimentale ». Avec ces énièmes « nouveaux rappels », il s’agit aussi ou d’abord de relancer, avec une pertinence clinique de plus en plus douteuse, une politique de vaccination massive à allure de folle course en avant.
Le but d’un nouveau vaccin SARS-CoV2
Suite aux discussions entre fabricants (Pfizer, Moderna, BioNtech, etc…), la FDA (USA) a indiqué, le 30 juin 2022, sur avis du VRBPAC le 28 juin 2022, d’autoriser à certaines conditions de nouveaux « vaccins covid » (modifiés) pour l’automne 2022, en vue la prochaine épidémie « attendue » à ce moment…
Ce « nouveau vaccin » ARNm dit bivalent sera un mélange de l’actuel (souche Wuhan originelle) avec rajout d’une dose de Omicron BA4/BA5 (souches actuellement majoritaires à fin juin 2022).
Le contexte à fin juin
La FDA indique clairement que les souches BA4 et 5 représentent plus de la moitié des infections aux USA, avec BA2 déclinant rapidement (ce qui est le cas aussi en Europe et en France).
La FDA est en effet bien obligée d’admettre clairement le contexte d’un vaccin dont l’efficacité « s’affaiblit » (vaccin actuel, inchangé depuis 2020 malgré tous les nouveaux variants différemment immunogènes). Et d’admettre aussi, ou surtout, que les citoyens américains non seulement hésitent de plus en plus, mais que nombreux sont maintenant aussi ceux qui sont à plus d’un an d’avoir eu leur deuxième dose, et nombreux aussi les non-vaccinés…
Plusieurs fabricants (Pfizer, Moderna, BioNtech, Novavax…) sont en train de « tester », ou ont déjà testé cliniquement la réponse immunogène humorale des vaccins modifiés contenant Wuhan + Omicron BA1. Mais cette souche BA 1, disparue depuis février 2022, est relativement éloignée au niveau philogénèse de BA4 et 5...
On avait déjà vu très récemment la « faiblesse » qualitative des essais cliniques, encore exigés pour la tranche d’âge enfants de 6 mois à 5 ans : petit nombre d’enfants, l’abandon du critère d’efficacité d’au moins 50 %, et l’étonnant nombre de sorties d’étude etc…
Mais là, l’urgence d’avoir un « nouveau vaccin » pour faire repartir à l’automne la vaccination (la couverture vaccinale, dira-t-on…) rend impossible dans ce délai de faire le moindre essai clinique avec les BA4/5 à temps. Et donc, changement jusqu’au-boutiste du paradigme d’évaluation : au lieu d’exiger réglementairement au moins un essai clinique chez l’homme en préalable à toute autorisation, la FDA acceptera seulement des « données cliniques » sur BA1 (études réalisées) pourtant philogéniquement éloigné des sous-lignages BA 4 et 5 circulant actuellement.
Conséquence : la FDA introduit l’autorisation pour les fabricants de ne plus faire d’essai clinique protocolé pour autorisation d’un futur « nouveau vaccin », mais de fournir seulement de petites études dites « d’immuno-bridging » (titres d’anticorps pour extrapolation de protection humorale d’une souche à une autre) avec une souche de 1 ou 2 générations précédentes (et ceci sans pour le moment de précisions publiquement connues sur l’étendue de ce bridging, et sachant déjà que le dosage d’anticorps n’est pas strictement un « surrogate endpoint » de l’efficacité clinique : ce n’est à ce stade qu’un critère secondaire non corrélé à l’efficacité puisque le type et le niveau d’anticorps ne sont pas bien corrélés ni à la protection ni à la durée de protection.
En plus clair, les autorités entérinant l’absence d’essai de preuve clinique pour autorisation, la population générale devient à 100 % la population expérimentale pour tout nouveau futur vaccin Covid ! C’était en fait le cas avec le vaccin actuel, pour les souches passées depuis que la souche Wuhan a disparu en été 2020…
La FDA fait donc un pari, dans l’espoir de relancer la vaccination et dans l’espoir que les souches les plus récentes (ici BA4 et5 et même si disparues en automne) pourraient avoir plus de chances de ressembler à la souche à venir à l’automne.
Et dans ces espoirs, la FDA non seulement recule encore plus les barrières réglementaires pour autorisation de commercialisation, mais dérive sur un statut d’autorisation « conditionnelle » ou « d’urgence » permanent, s’il fallait demain, tous les ans ou tous les deux ans, changer la nature et la composition du vaccin pour encore s’adapter aux souches potentielles à venir.
Dans ce pari, le panel d’experts du VRBPAC, sur présentation des données et arguments des fabricants a voté à 19 voix pour et 2 voix contre. L’argument des votes « contre » est explicité par ces deux experts : « Il n’y a et il ne peut y avoir aucune assurance que le variant actuel en juin soit encore le variant dominant cet automne ». Sur base des cinétiques épidémiques précédentes, et a fortiori d’omicron), l’omicron BA 4/5 ne sera probablement pas le variant dominant de l’automne ou hiver prochain, et que ce dernier ne sera probablement pas lié, ou faiblement, à BA 4/5…
On peut comprendre que ce pari soit une porte de sortie pour contrer le fait que le vaccin actuel est comme « à bout de souffle » en termes d’efficacité. Mais le fait de conserver le vaccin actuel de la souche Wuhan tout en rajoutant le codage de la protéine S de la souche BA4/5 (sous-lignages) conserve à l’identique le potentiel d’effets indésirables (dont les déclarations sont graves à 25%, pour rappel) maintenant bien connu du vaccin originel Wuhan. Au vu du mécanisme d’action de l’ARNm de ces vaccins, on pourrait même considérer l’hypothèse que l’ajout de doses d’ARNm supplémentaires pourrait aggraver la potentialité de survenue d’effets indésirables…
C’est un piège donc, car c’est une pseudo-obligation des autorités règlementaires (et pour les fabricants) de conserver la valence Wuhan d’origine même si celle-ci a perdu son efficacité : pour ne pas dériver de la plateforme de fabrication actuelle (et des validations conséquentes), et pour ne pas refaire un large essai clinique en cas de seule valence nouvelle.
Enfin, ce pari est accepté en se basant sur un second pari, en fait une autre pure prédiction : celle des modélisateurs statisticiens dont le rôle avait été si angoissant (et rétrospectivement très trompeur voire fallacieux !) sur la mortalité covid-19 anticipée…
En effet, un expert auprès de la FDA a présenté un scénario sur base de modélisation mathématique (et en considérant l’hypothèse pessimiste d’un variant prochain plus virulent que omicron peu virulent). Ce scénario — hypothèse haute — conduit à une estimation, de la part d’épidémiologistes académiques, de 95 000 à 211 000 cas et décès entre mars 2022 et mars 2023 (en fait prédits concentrés à partir de l’automne 2022, puisque omicron depuis mars 2022 est très peu létal !) En quelque sorte, les mathématiciens modélisateurs rejouent l’hypothèse catastrophe… pour être sûr de ne pas se tromper au cas où, mais en s’étant trompés à chaque fois depuis plus de deux ans !
Ces « académiciens » « mathématiciens » « épidémiologistes » prennent cependant toutes leurs précautions prédictives, en admettant que « ces projections doivent être prises avec prudence, ce ne sont pas de prévisions, car un certain nombre de variables pourraient changer – dont de nouveaux variants imprévus ainsi que des changements dans l’attitude du public, et plus… » Dans le genre précaution encore, ces académiciens remarquent « en même temps » — hypothèse alors basse — que omicron a conduit à reconsidérer à la baisse de virulence de variants ultérieurs, et de constater que des variants à très haut pouvoir d’échappement d’immunogénicité étaient possibles (reconnaissant ainsi que non seulement le vaccin actuel n’était plus efficace sur omicron, mais qu’un prochain variant ne le serait alors probablement pas non plus… mais sans conséquence du fait d’une létalité ou virulence moindre). Une manière de ne jamais se tromper !
Le problème, ont reconnu les épidémiologistes/modélisateurs, c’est que (je cite) « on nous demande, plus ou moins, d’avoir une boule de cristal au jour d’aujourd’hui. »
Tout est dit.
Les arguments des fabricants (Industrie pharmaceutique du vaccin)
Pfizer a clairement demandé à la FDA que les nouveaux vaccins soient désormais autorisés sur la seule base d’études précliniques. Donc sans études cliniques (ni données cliniques), c’est clair !
Un argument avancé, à nouveau d’apparence « scientifique » discutable : les études d’immunogénicité du vaccin monovalent (actuel) et bivalent (addition de la souche ante pénultième BA1, pas l’actuelle BA4/5) montrent que les boosters ont « raisonnablement » (!) prédit la réponse neutralisante aussi bien chez des précédemment non vaccinés que des précédemment vaccinés. Les réponses ont été comparables à ce qu’il avait été vu chez la souris avec ces mêmes vaccins.
Mais répétons-le… Il reste à analyser en détail ces résultats et valider ce modèle quant au niveau de preuve et de validité d’une telle extrapolation : nombres, analyse statistique, taux d’anticorps, relation taux d’anticorps — et lesquels — pour une immunité et sur combien de temps si oui, etc…
Mais l’argument principal est surtout de pouvoir disposer d’un nouveau vaccin rapidement face à la crise que représenterait hypothétiquement l’émergence d’un nouveau variant virulent. Or, c’est une chimère !
L’objectif est inatteignable. Il s'agirait d’arriver, à terme, à « rattraper » un virus nouvellement émergent avec un vaccin hyper rapidement développé, donc seulement en réduisant encore plus les essais ou en s’en exemptant, qu’ils soient de nature de fabrication et de contrôle des lots, de nature préclinique ou de nature clinique.
Non seulement le risque est maximal en termes de qualité de produit, de sécurité d’emploi, et d’efficacité pour la population générale, mais les délais administratifs ou de mise au point de fabrication à partir de l’émergence d’un nouveau variant font qu’il y aura toujours un temps de disponibilité industrielle de trois mois. Or, l’hypothèse la plus probable, selon les cinétiques épidémiques constatées depuis deux ans, est alors d’arriver après ou en fin d’épidémie de ce nouveau variant (et toujours aussi sans savoir si ce nouveau vaccin sera efficace sur le variant émergent suivant…)
Moderna, sur des bases de raccourcissement de développement et d’autorisation identiques, et d’extrapolations de données « scientifiques » minimales identiques, prévoit de soumettre son dossier « nouveau vaccin » à la FDA d’ici 2-3 semaines, pour une autorisation en début août !
Les discussions entre fabricants et FDA ont eu lieu depuis déjà longtemps et le VRBPAC fin juin n’a là qu’entériné des accords déjà passés.
Moderna a d’ailleurs déjà fabriqué industriellement des millions de doses du vaccin bivalent BA1 en prenant ce risque par anticipation d’une autorisation ! La FDA demandant un bivalent Wuhan+Omicron BA4/5 (recommandation du VRBPAC à la FDA), Moderna a donc « obtenu » que ces données cliniques servent de support à un Wuhan/BA4 et 5. Sans garantie d’extrapolation !
Retour vers le futur
En dépit de la promesse que ces futurs vaccins peuvent « supposer », il y a encore de nombreux défis à considérer du côté de la FDA au moins.
Outre l’incertitude à décider de la meilleure formulation vaccinale monovalente ou multivalente à suivre le vaccin en vigueur, la FDA prend le risque de ne plus conduire des études d’efficacité mais d’« effectiveness » (ndlr - seulement une capacité à produire un résultat, pas la réalité du résultat lui-même), et reconnait de devoir prendre en considération alors que des taux d’anticorps protecteurs pour des sous-lignées de variants (comme BA4/5) peuvent être significativement différents de ces taux protecteurs d’une souche précédente.
Sur un plan logistique, la FDA reconnait bien sûr le défi d’un vaccin quasi immédiat pour une souche juste émergente, mais comment faire sans s’exempter d’essais pré-cliniques et cliniques ? La quadrature du cercle dans un contexte juridiquement litigieux de règlementations pharmaceutiques opposables dans l’esprit et dans la lettre, même si ces réglementations s’adaptent au fur et à mesure depuis début 2021 pour « correspondre » à cette évolution vers le moins disant clinique.
Aujourd’hui, dans le cadre de la réglementation pharmaceutique, les exemptions d’études ne sont possibles que dans le cadre d’une autorisation d’urgence ou conditionnelle, au bon gré de la FDA ou d’experts selon les situations « politiques ou sociétales », et sans consensus systématique. En clair, il y a risque de ne jamais avoir d’autorisation pleine et entière mais une succession permanente d’« autorisations d’urgence ou conditionnelles », s’éloignant de plus en plus de la réalité clinique déjà contestable ayant prévalu en 2020, même si cette plateforme ferait l’objet d’une autorisation pleine et entière en 2024.
En bref, une situation règlementaire bancale de « navigation à vue », potentiellement déconnectée de la réalité sanitaire, mais contentant la demande politique d’aller au plus vite et la demande des fabricants d’aller au minimum des coûts.
L’évidente conséquence serait d’admettre que la vaccination de masse ne saura pas la solution, ou ne saurait être la seule : chaque épidémie repose de novo le bénéfice risque individuel et collectif du vaccin en vigueur.
Dans le cadre d’une future réglementation pharmaceutique « adaptée » (!), il est aussi fait rappel de la situation du vaccin grippe, qui change de souches annuellement et peut constituer une base pour les vaccins SARS-Covid2, eux aussi changeant. Ce processus de sélection annuelle de souches « grippe » fonctionne en effet, mais il a évolué au fur et à mesure de nombreuses et nombreuses années, et il est loin de présenter une possible extrapolation au covid. Autant éclairer de suite les arguments tendancieux.
Les souches à choisir du vaccin grippe pour la saison hivernale suivante sont certes aussi un pari (décidé par l’OMS en février de chaque année), mais assez cohérent et basé d’une part sur une longue expérience des virus de la grippe et de leurs mutations (nettement moindres que le SARS-CoV2), et d’autre part sur l’anticipation valable des souches circulant déjà dans l’hémisphère sud — ou ailleurs — pour prévision de circulation à l’hémisphère nord à la saison suivante.
Ensuite, le développement par les fabricants prend minimum six mois (planification au jour près) pour être disponible en septembre octobre avant l’épidémie grippale hivernale attendue. Mais ces six mois incluent (i) des études de formulation, de fabrication, de stabilité et de contrôle de qualité du vaccin, (ii) des études de sécurité d’emploi/précliniques, et (iii) un essai clinique systématique. Tout ceci ayant pu être défini à la suite de nombreuses années pour aboutir à un minimum de garanties validées et valides pour l’utilisation chez l’homme du vaccin à venir. Ce n’est en rien comparable à ce qui se dessine au moins disant pour les futurs vaccins SARS-CoV2, et qui est déjà demandé ou proposé par les fabricants comme strict minimum sur base d’un impératif de rapidité absolue, aux dépens de la qualité, de l’innocuité, et de l’efficacité.
Et l’Europe ?
L’Union européenne travaille aussi avec la FDA au sein de l’ICMRA. L’EMA, en même temps que le VRPAC et la FDA, a issu un document de principes clé pour toute adaptation de futur vaccin : un summum de précautions… seront-elles suivies ?
Il y a « évidence » que les fabricants ne vont pas développer d’autres nouveaux vaccins pour l’UE que pour les USA. Et donc soit l’approche US sera strictement celle applicable à l’UE (nouveau bivalent, données cliniques sur BA1, niveau faible ou raisonnable d’extrapolation à BA4/5) (6), soit l’UE gardera (aussi ou seulement) le vaccin actuel Wuhan pourtant obsolète.
Aussi ou seulement, car même si les demandes d’autorisation du bivalent sont déjà en place auprès de l’EMA pour autorisation dès septembre octobre, l’UE semble ne pas avoir encore choisi l’option. L’EMA reconnaît par la bouche de M. Marco Cavaleri (EMA's Head of Health Threats and Vaccines Vtrategy) l’incertitude totale sur tout variant possiblement émergent en fin d’année, et donc le principe de la boule de cristal dans toute décision actuelle, une équation sans réponse sauf a posteriori.
Sachant que l’EMA pose aussi la question (sans réponse : ni de validité ou pertinence clinique de la réponse immunogène) des titres d’anticorps d’omicron BA4/5 interprétables qualitativement et quantitativement comparés à ceux d’omicron BA1 et 2.
Conscient de cette navigation à vue, de l’approche minimaliste voire litigieuse des pratiques des règlementations pharmaceutiques, et des risques pour la population d’une telle approche, l’UE a aussi engagé un programme depuis novembre 2021, dit HERA, pour adapter la législation et « officialiser » à terme sa réponse scientifique aux postures politiques. À nouveau, de nouvelles autorisations de vaccin futur ne sont permises que par « dérive » ou « forçage » de la lettre et de l’esprit d’une AMM conditionnelle !
En France enfin, pour ne revenir qu’à la situation épidémique à date déjà constatée, les sous-lignages omicron BA4/5 sont désormais majoritaires (comme aux USA) et la courbe épidémiologique depuis le 10 juin indique qu’elle devrait suivre le même profil que les omicron précédents, à savoir une durée de deux mois et disparition en août. Différence fondamentale cependant déjà avec les omicron précédents : certes une transmissibilité importante voire accrue par rapports aux sous-lignages précédents, mais un décrochage très net en termes de pathogénicité (très peu de cas graves et de décès, très essentiellement chez les sujets âgés à très âgés). Ce qui change tout le rapport bénéfice risque d’une vaccination massive avec ces sous-lignages.
En conclusion
Le rapport bénéfice risque de la vaccination est toujours totalement à reconsidérer dans le contexte des souches émergentes (actuelles BA4/5, de faible pathogénicité, et futures inconnues avec cependant probabilité de moindre pathogénicité aussi : évolution d’échappement immunitaire, évolution adaptation endémique des virus en général avec transmissibilité accrue et moindre pathogénicité).
Ni le vaccin actuel (sur base souche Wuhan d’il y a deux ans), ni le « nouveau vaccin modifié bivalent » à venir, pour énième « rappel » cet automne (non le fruit de la Recherche et de l’Innovation, mais d’une volonté de relancer la vaccination de masse grâce à l’ajout au vaccin actuel d’un ARNm codant pour la protéine S des sous-lignages BA 4/5 actuels), ne peuvent permettre d’affirmer une quelconque efficacité clinique à venir, mais déjà à savoir une toxicité à tous égards maintenue sinon aggravée.
Dans ces circonstances, c’est un moratoire vaccinal qui devrait prévaloir de la part des autorités, et une réflexion éclairée dans le débat public au bénéfice de la population générale.
En tout état de cause, ce nouveau vaccin automnal 2022 est un pari et une navigation à vue problématique pour les autorités règlementaires (FDA, EMA,…), et une folle course en avant dans une politique de tout vaccinal illusoire et déjà délétère en termes sanitaire, et sociaux et économiques.
Gageons qu’au moins, ceux qui auront été infectés par BA 4/5 cet été, auront la lucidité et la logique de refuser ce « rappel automnal » basé sur BA 4/5 ! Et de faire confiance non aux politiciens mais à leur immunité acquise.
Notes sur l'auteur : Jean-Jacques Devic est pharmacien biologiste, retraité de l’Industrie Pharmaceutique où il a fait carrière dans le développement et l’enregistrement des nouveaux médicaments au niveau international (EMA, FDA, etc…), et notamment les nouveaux vaccins. Il est libre de tout conflit d’intérêt, et sa connaissance des règlementations pharmaceutiques et des autorités de santé l’ont amené à questionner dès 2020 le nouveau paradigme d’inversion de la charge de la preuve, qui a soudainement prévalu avec ces « vaccins géniques » contre le SARS-CoV2, en dépit des règlementations internationales patiemment et scientifiquement élaborées par les générations précédentes pour la protection du public (qualité pharmaceutique, sécurité d’emploi, efficacité).
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