L’ivermectine comme antiviral à large spectre

L'ivermectine, une petite molécule lactone macrocyclique, approuvée par la Food and Drug Administration américaine pour les infections parasitaires, a fait l'objet d'une attention renouvelée au cours des huit dernières années en raison de son potentiel apparemment prometteur en tant qu'antiviral.

Elle a été identifiée lors d'un criblage chimique à haut débit comme inhibant la reconnaissance de la protéine intégrase du virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) de localisation nucléaire par le complexe d'importine hétérodimérique (IMP) α/β1 de l'hôte, et il a depuis été démontré qu'elle se lie directement à IMPα pour induire des changements conformationnels qui empêchent sa fonction normale de médiation de l'importation nucléaire de protéines virales et hôtes clés. De manière intéressante, les expériences de culture cellulaire montrent une action antivirale robuste contre le VIH-1, le virus de la dengue (DENV), le virus Zika, le virus du Nil occidental, le virus de l'encéphalite équine vénézuélienne, le virus Chikungunya, le virus de la pseudorage, l'adénovirus et le SRAS-CoV-2 (COVID-19). Des essais cliniques de phase III sur l'homme ont été réalisés pour le virus de la dengue et plus de 50 essais sont actuellement en cours dans le monde pour le virus du SRAS-CoV-2. Cette mini-analyse examine l'intérêt de l'ivermectine comme agent antiviral à large spectre dirigé contre l'hôte pour une série de virus, dont le SRAS-CoV-2.

1. Introduction

Le prix Nobel de médecine 2015 reconnaît la contribution fondamentale de Campbell et Ōmura en termes de « médicament miracle » ivermectine, une lactone macrocyclique 22,23-dihydroavermectine B produite par la bactérie Streptomyces avermitilis [ 1 ], comme nouveau traitement contre les « infections causées par des parasites ascaris » ; ceci aux côtés de Tu Youyou pour son travail fondamental sur l'artémisinine et le paludisme [ 2 ]. Découverte en 1975, l'ivermectine a été commercialisée avec succès à partir de 1981 pour des indications d'infection parasitaire chez les animaux, puis approuvée pour un usage humain pour une activité contre l'onchocercose (cécité des rivières) en 1987. Elle a depuis été utilisée avec succès pour traiter un certain nombre d'infestations humaines par des vers parasites responsables de la cécité des rivières/filariose, de la strongyloïdose/ascaridiase, d'ectoparasites responsables de la gale, de la pédiculose et de la rosacée [ 1 , 3 ]. Des applications plus récentes incluent la lutte contre les insectes médiateurs d'infection, tels que le paludisme [ 1 , 3 , 4 , 5 ]. L'ivermectine figure sur la liste modèle des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé [ 6 ].

Depuis 2012, de nombreux rapports ont fait état de propriétés antivirales de l'ivermectine [ 4 , 5 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ] contre un nombre croissant de virus à ARN, notamment le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1, la grippe, les flavirus tels que le virus de la dengue (DENV) et le virus Zika (ZIKV) et, plus particulièrement, le SARS-CoV-2 (COVID-19) [ 17 ]. Les preuves de son activité contre les virus à ADN sont plus limitées, mais englobent la pseudorage, le polyome et les adénovirus [ 18 , 19 , 20 ]. Français La base de l'activité antivirale à large spectre de l'ivermectine semble être liée au fait que l'ivermectine se lie à, et inhibe, le rôle de transport nucléaire de la protéine importine α (IMPα) de l'hôte [ 11 , 18 , 20 ], qui est connue pour servir de médiateur à l'importation nucléaire de diverses protéines virales et de facteurs clés de l'hôte, mais d'autres actions antivirales possibles de l'ivermectine ont été proposées (par exemple, [ 12 ]), y compris dans le cas du SARS-CoV-2 (par exemple, [ 21 , 22 ]). Cette mini-revue résumera le poids des preuves de l'activité antivirale à large spectre de l'ivermectine et la base de son activité dirigée contre l'IMPα à la lumière de la possibilité que l'ivermectine puisse être un antiviral d'une utilité critique dans la crise actuelle du SARS-CoV-2 [ 6 , 17 ].

2. L'ivermectine comme agent antiparasitaire approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis

Il est difficile de surestimer l'impact de l'ivermectine en tant qu'agent thérapeutique pour lutter contre diverses maladies parasitaires [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ]. Elle est administrée en une seule dose orale annuelle (par exemple, 150 ou 200 μg/kg, respectivement) pour traiter l'onchocercose et la strongyloïdose. La filariose lymphatique est traitée de la même manière dans les zones d'endémie avec une dose une fois par an (300-400 μg/kg), ou alternativement une dose biannuelle (150-200 μg/kg) [ 23 ]. Le mode d'action antiparasitaire documenté de l'ivermectine consiste à potentialiser la neurotransmission médiée par le GABA et à se lier aux canaux Cl ⁻ glutamate-dépendants des invertébrés pour provoquer la paralysie et la mort du parasite [ 24 ]. La sélectivité vient du fait que l’ivermectine ne pénètre pas facilement dans le système nerveux central (SNC) des mammifères, où le GABA fonctionne comme neurotransmetteur [ 24 ].

Des doses allant jusqu'à 2000 µg/kg sont bien tolérées chez les patients atteints d'infections parasitaires [ 23 , 25 ], l'analyse des 11 premières années d'administration massive d'ivermectine (Mectizan) à l'échelle mondiale indiquant une incidence cumulée d'un cas d'effet secondaire indésirable grave par million [ 4 , 26 ]. De même, bien que la résistance aux médicaments puisse survenir chez les animaux, aucune résistance n'a encore été confirmée chez l'homme depuis plus de 25 ans. Sur la base de ces éléments de preuve, l'ivermectine est incontestablement un agent antiparasitaire sûr et puissant susceptible d'être utilisé comme tel pendant longtemps dans le futur [ 1 , 4 ].

3. L'ivermectine comme agent de ciblage IMPα avec une activité antivirale

Le transport vers et depuis le noyau est essentiel au fonctionnement des cellules et des tissus eucaryotes, et joue un rôle clé dans l'infection virale, où une stratégie courante utilisée par les virus consiste à antagoniser la réponse antivirale cellulaire [ 14 , 27 ]. Les médiateurs dépendants du signal de ciblage de ce transport sont les membres de la superfamille de protéines IMP, dont il existe de multiples formes α et β [ 14 , 27 ]. La voie médiée par l'hétérodimère IMPα/β1 est la voie la mieux caractérisée par laquelle les protéines de l'hôte, y compris les membres des familles de transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT) et de facteurs de transcription NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of enabled B cells), pénètrent dans le noyau par des pores nucléaires intégrés à l'enveloppe nucléaire. Un grand nombre de protéines virales (par exemple, [ 27 , 28 ]) utilisent également cette voie (voirFigure 1), où IMPα dans l'hétérodimère IMPα/β1 joue le rôle d'adaptateur de reconnaissance du signal de ciblage spécifique, tandis qu'IMPβ1 joue les principaux rôles nucléaires de liaison/translocation à travers les pores nucléaires et de libération de la cargaison d'importation nucléaire dans le noyau (Figure 1) [ 27 ].

Figure 1

Schéma montrant le rôle de l'IMPα dans le transport nucléaire des protéines hôtes et virales, et le mécanisme d'inhibition par l'ivermectine. ( a ) Les protéines hôtes, telles que les membres des familles de facteurs de transcription STAT ou NF-κB, se localisent dans le noyau par l'action de l'hétérodimère IMPα/β1, où la région « IBB » (liaison IMPβ) de l'IMPα (ligne courbe verte) est liée par IMPβ1 pour permettre la reconnaissance de la cargaison par IMPα dans l'hétérodimère ; IMPβ1 assure ensuite le transport du complexe trimérique à travers le pore nucléaire (NPC, complexe de pore nucléaire) intégré dans l'enveloppe nucléaire (NE) dans le noyau. Ceci est suivi d'une libération dans le noyau pour permettre aux facteurs de transcription d'effectuer une fonction normale dans la régulation transcriptionnelle, y compris dans la réponse antivirale. IMPα ne peut assurer l'import nucléaire dans l'hétérodimère qu'avec IMPβ1. ( b ) En cas d'infection virale, des protéines virales spécifiques (par exemple, NS5 dans le cas du DENV, du ZIKV, du WNV) capables d'interagir avec IMPα utilisent l'hétérodimère IMPα/β1 pour accéder au noyau et antagoniser la réponse antivirale [ 14 , 27 , 28 ]. Ceci est essentiel pour permettre une production optimale de virus comme le montrent les études mutagènes et inhibitrices. Les protéines du SARS-CoV-2 qui peuvent accéder au noyau des cellules infectées n'ont pas été examinées (voir la section 3 ). ( c ) Le composé de ciblage de l'IMPα, l'ivermectine, se lie à l'IMPα (site de liaison représenté par une pastille rouge) à la fois dans l'hétérodimère IMPα/β pour le dissocier et à l'IMPα libre pour l'empêcher de se lier à l'IMPβ1, bloquant ainsi l'importation nucléaire de NS5 [ 11 ]. GW5074 (voirTableau 1) s'est avéré présenter un mécanisme similaire [ 29 ].

L'importance du ciblage nucléaire des protéines virales vers le noyau dans le cycle infectieux a été démontrée pour un certain nombre de virus. Les analyses mutagènes, par exemple, montrent que la reconnaissance spécifique par IMPα est essentielle à la localisation nucléaire de diverses protéines virales, telles que la protéine non structurale (NS) 5 du virus de la dengue (DENV) [ 30 ] ; de manière significative, le virus de la dengue, qui présente la même interaction réduite de NS5 avec IMPα, est fortement atténué, soulignant l'importance de l'interaction NS5-IMPα pour l'infection par la dengue. Comme cela a été démontré depuis en utilisant une gamme de petites molécules différentes, l'importance critique de cette interaction pour l'infection par la dengue est la base du fait que plusieurs petites molécules distinctes qui perturbent la reconnaissance de la protéine NS5 par IMPα sont capables de limiter l'infection par la dengue [ 7 , 8 , 11 , 29 , 31 ]. Français Dans le cas de l'ivermectine, cette activité s'étend à un grand nombre de virus différents (voir ci-dessous) [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ], y compris le SARS-CoV-2 [ 18 ]. Les protéines du SARS-CoV-2 qui peuvent accéder au noyau des cellules infectées n'ont pas été examinées en détail mais, en ce qui concerne les coronavirus apparentés, il a été démontré que la protéine ORF6 (Open Reading Frame 6) du SARS-CoV-1 se lie à IMPα [ 32 ], et il est connu que l'ORF4b du MERS-CoV (Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus) accède au noyau de manière dépendante du NLS [ 33 ]. Les recherches en cours permettront d'établir lesquels des ORF du SARS-CoV-2 peuvent jouer des rôles comparables et être des cibles potentielles de l'impact de l'ivermectine sur IMPα.

Nous avons identifié l'ivermectine en 2011 dans un criblage à haut débit de preuve de principe utilisant des protéines exprimées de manière recombinante et une bibliothèque de 1200 composés pour les inhibiteurs de la reconnaissance de l'intégrase du VIH-1 (IN) par IMPα/β1 [ 34 ] ; des inhibiteurs spécifiques ciblant directement IMPα/β1 (comme l'ivermectine) et non IN (comme le budénoside) ont été identifiés à l'aide d'une stratégie de contre-criblage imbriqué [ 34 , 35 ]. Parmi plusieurs composés confirmés ultérieurement comme étant actifs contre IMPα/β1 et possédant une activité antivirale en conséquence [ 7 , 14 , 29 , 36 ], l'ivermectine a été la mieux caractérisée à cet égard et s'est avérée avoir des activités à large spectre, dont un certain nombre sont résumées dansTableau 1. Il a été initialement démontré qu'il inhibait l'importation nucléaire non seulement de l'IN, mais aussi de l'antigène tumoral de grande taille du virus simien SV40 (T-ag) et d'autres cargaisons dépendantes de l'IMPα/β1 (mais pas de l'IMPβ1), ce qui est cohérent avec l'idée que l'IMPα (et non l'IN) est la cible directe [ 34 , 35 ]. Des travaux ultérieurs ont confirmé cela, avec la capacité de l'ivermectine à inhiber l'accumulation nucléaire de divers hôtes différents, y compris NF-kB p65 [ 37 ] et des protéines virales démontrées dans des systèmes cellulaires transfectés et infectés (voirTableau 1) [ 14 , 34 ]. La capacité de l'ivermectine à inhiber la liaison de l'IMPα aux protéines virales NS5 et T-ag a également été confirmée dans un contexte cellulaire en utilisant la technique de complémentation par fluorescence biomoléculaire [ 11 ].

Tableau 1

Propriétés in vitro des inhibiteurs d'IMPα avec effets antiviraux.

Composé	Action documentée sur IMPα 3	Antiviral contre 4	Concentration inhibitrice (dosage)/Réduction de 5 fois
Ivermectine 1	Inhibe l'interaction in vitro de l'IMPα avec le VIH-IN [ 34 ], DENV2 NS5 (1 μM) [ 7 , 11 ], T-ag [ 31 ], Hendra V (15 μM) [ 13 ], IMPβ1 (7 μM) [ 11 ] Inhibe l'interaction de l'IMPα avec T-ag et NS5 dans un contexte cellulaire tel que visualisé par BiFc quantitatif [ 11 ] Inhibe la CoIP des lysats cellulaires d'IMPα avec T-ag, Adenovirus EIA [ 20 ] Inhibe l'accumulation nucléaire dans un contexte cellulaire des protéines virales reconnues par IMPα/β1 mais pas par β1 telles que T-ag [ 7 , 16 ], DENV2 NS5 [ 7 ], VEEV Capsid [ 16 ], adénovirus E1A [ 20 ], PSV UL42 [ 18 ] ainsi que les cargaisons de l'hôte (voir [ 15 , 30 ]) Réduit la localisation nucléaire dans les cellules infectées de la capside du VEEV [ 9 ] et de l'adénovirus E1A [ 20 ]	Coronavirus SARS-CoV-2 VIH-1 (VSV-G-pseudotypé NL4-3.Luc.RE-HIV) VLP de la grippe (mutants d'échappement A/MxA de la grippe aviaire) Flavivirus : YFV (17D) DENV1 (EDEN-1) DENV2 (NGC) DENV2 (EDEN-2) DENV3 (EDEN-3) DENV4 (EDEN-4) WNV (NY99) WNV (MRM61C) ZIKV (Asie/Îles Cook/2014) Alphavirus : Virus du chikungunya (CHIKV-Rluc) Sindbis (HR) Virus de la forêt de Semliki VEEV (TC83) Hendra (virus Hendra/Australie/Cheval/1994) Virus à ADN Adénovirus (HAdV-C5) Adénovirus (HAdV-B3) Polyomavirus BK (BKPyV) Pseudorage	EC 50 = 2,2/2,8 μM (qPCR/virus libéré/associé aux cellules) [ 17 ] 5000 fois 50 μM > 2 fois (luciférase) [ 7 ] 10 μM d'inhibition totale (luciférase) [ 10 ] EC 50 = 5/0,5 nM (CPE/qPCR) [ 12 ] 3 μM > 50 000 fois (pfu) [ 15 ] EC 50 = 2,3/3 μM (CFI, 2 hôtes) [ 8 ] EC 50 = 0,7 μM (qPCR) [ 12 ] EC 50 = 0,4/0,6 μM (pfu/qPCR) [ 11 ] 50 μM d'inhibition totale (pfu) [ 7 ] EC 50 = 2,1/1,7 μM (CFI, 2 hôtes) [ 8 ] EC 50 = 1,7 μM (CFI) [ 8 ] EC 50 = 1,9 μM (CFI) [ 8 ] EC 50 = 4 μM (qPCR) [ 12 ] EC 50 = 1/0,5 μM (pfu/qPCR) [ 11 ] EC 50 = 1,3/1,6 μM (pfu/qPCR) [ 11 ] EC 50 = 1,9/0,6 μM (luciférase, 2 hôtes) 3 μM > 5000 fois (pfu) [ 15 ] 3 μM > 1000 fois (pfu) [ 15 ] 3 μM > 200 fois (pfu) [ 15 ] 1 μM environ 20 fois (pfu) [ 9 ] EC 50 est. = 2 μM (TCID/luciférase) [ 13 ] EC 50 = environ 2,5 μM ; 10 μM 20 fois (qPCR) [ 20 ] 10 μM environ 8 fois (qPCR) [ 20 ] EC 50 est. 1,5 μM (PFU/CPE/qPCR) [ 19 ] EC 50 est. environ 0,8 μM 1 000 fois [ 18 ]
Gossypol 2	Inhibe l'interaction in vitro de l'IMPα avec le virus Hendra V (10 μM) [ 14 ] Inhibe l'accumulation nucléaire de NS5 dans les cellules infectées par le WNV [ 36 ]	WNV (MRM61C) Hendra (virus Hendra/Australie/Cheval/1994)	10 μM 100 fois (pfu) [ 36 ] 10 μM (TCID/luciférase) [ 14 ]
GW5074	Inhibe l'interaction in vitro de IMPα avec DENV2 NS5 (5 μM) [ 29 ], Hendra (V 15 uM) [ 13 ], IMPβ1 (10 μM) [ 29 ] Inhibe l'accumulation nucléaire dans les cellules infectées par le DENV2 de NS5 [ 29 ]	DENV2 NGC ZIKV (Asie/Îles Cook/2014) WNV (MRM61C)	CE 50 = 0,5/1 (pfu/PCR) [ 29 ] CE 50 = 0,3/0,6 (pfu/PCR) [ 29 ] CE 50 = 5/7 (pfu/PCR) [ 29 ]

Ouvrir dans une fenêtre séparée

¹ Agent antiparasitaire à large spectre approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, notamment contre les infestations par les vers parasites et les ectoparasites responsables de la gale, de la pédiulose et de la rosacée [ 1 , 3 ]. ² Abandonné comme contraceptif masculin humain en raison d'effets secondaires [ 38 , 39 ]. ³ Inhibe l'activité hélicase (test basé sur FRET) du DENV2, du YFV et du WNV NS3 (IC ₅₀ 0,2–0,5 μM) [ 12 ]. ⁴ Les entrées entre parenthèses indiquent les souches/constructions virales utilisées. ⁵ Estimation estimée.

Français Bien que le ciblage de l'IMPα par l'ivermectine ait été clairement soutenu par de nombreuses années de recherche (voir également ci-dessous), la liaison directe à l'IMPα n'a été formellement démontrée que récemment à l'aide d'un ensemble de techniques biophysiques, notamment la thermostabilité, l'ultracentrifugation analytique et le dichroïsme circulaire (CD) [ 11 ]. Il est important de noter que les études CD/thermostabilité indiquent que la liaison de l'ivermectine par l'IMPα induit un changement structurel, qui est probablement la base de l'incapacité de l'IMPα à se lier aux cargaisons d'importation nucléaire virale. De manière frappante, le changement structurel semble également altérer l'hétérodimérisation de l'IMPα avec l'IMPβ1 [ 11 ] ; l'IMPα seul ne peut pas assurer la médiation de l'importation nucléaire, seulement dans l'hétérodimère avec l'IMPβ1. Ainsi, l'ivermectine inhibe l'importation nucléaire non seulement en empêchant la reconnaissance du signal par l'IMPα, mais aussi en garantissant que le complexe IMPα/β1 essentiel pour assurer la médiation du transport ultérieur à travers le pore nucléaire ne se forme pas. Il est intéressant de noter que GW5074 (voirTableau 1) semble avoir un mécanisme presque identique à celui de l'ivermectine pour se lier à IMPα afin d'induire des changements structurels qui empêchent à la fois la reconnaissance de la cargaison et l'interaction spécifique avec IMPβ1 [ 29 ] ; il n'existe pas de telles données pour le GSP (voirTableau 1), qui est censé avoir un impact sur le site de liaison NLS de l'IMPα et empêcher la reconnaissance de la cargaison plus directement (manuscrit en préparation).

4. L'ivermectine comme antiviral

Étant donné que de nombreux virus sont connus pour dépendre de l'importation nucléaire de protéines virales spécifiques dépendante de l'IMPα/β1 pour une infection robuste [ 14 , 27 , 28 ], il a été confirmé dans un ensemble d'études in vitro que l'ivermectine était active pour limiter l'infection par une gamme de différents virus à ARN [ 10 , 14 ], y compris le VIH-1 [ 7 ], le DENV (les quatre sérotypes) et les flavivirus apparentés [ 8 , 11 , 12 ], la grippe et les alphavirus tels que le virus de l'encéphalite équine vénézuélienne (VEEV) et le chikungunya [ 9 , 15 , 16 ] (voirTableau 1); il est également actif contre les virus à ADN [ 18 , 19 , 20 ]. Des études récentes indiquent qu'il s'agit d'un puissant inhibiteur du SARS-CoV-2 [ 17 ].

Un aspect frappant de cette activité antivirale est que, lorsqu'elle est déterminée, la CE ₅₀ pour l'inhibition virale telle qu'évaluée par une gamme de techniques différentes se situe dans la gamme basse des μM (voir colonne de droite,Tableau 1), ce qui s'aligne parfaitement avec son activité d'inhibition de la reconnaissance des cargaisons d'importation nucléaire virale par IMPα (voir en haut de la colonne de gauche,Tableau 1). L'implication claire est que le mécanisme d'inhibition de la production de virus infectieux dans le cas de tous les virus répertoriés dansTableau 1se fait en grande partie en ciblant IMPα pour empêcher son rôle dans l'import nucléaire, et des protéines virales en particulier (voirFigure 1). De manière significative, deux autres petites molécules (GW5074 et gossypol) qui semblent cibler IMPα de manière très similaire pour empêcher sa fonction d'importation nucléaire [ 29 ] ont des propriétés antivirales comparables [ 13 , 29 , 36 ], ce qui est cohérent avec l'idée que la protéine hôte IMPα est un contributeur clé à l'infection par un certain nombre de virus médicalement importants.

5. L'ivermectine comme antiviral en clinique

L'un des plus grands défis de la recherche antivirale, comme dans de nombreuses autres disciplines, est de passer des expériences en laboratoire aux études précliniques/cliniques, la question du dosage étant un véritable défi [ 6 ]. Cependant, il est important de souligner l'évidence dans ce contexte : les activités antivirales de l'ivermectine documentées dansTableau 1ont été obtenus à partir d'expériences de laboratoire impliquant en grande partie des multiplicités d'infection élevées, généralement non physiologiques, et des cultures de monocouches cellulaires, souvent de lignées cellulaires telles que les cellules Vero (rein de singe vert africain, altéré dans la production d'interféron α/β) qui ne sont pas cliniquement pertinentes. De toute évidence, les résultatsTableau 1car les valeurs EC ₅₀ faibles en μM ne doivent pas être interprétées au-delà du fait qu'elles révèlent une activité antivirale robuste et dose-dépendante dans le système de modèle cellulaire utilisé, et il serait naïf de s'efforcer d'obtenir des concentrations en μM d'ivermectine en clinique sur la base de ces valeurs.

Un élément clé à prendre en compte dans toute intervention clinique utilisant l'ivermectine est son mécanisme d'action dirigé vers l'hôte (IMPα). Les agents dirigés vers l'hôte qui ont un impact sur les activités cellulaires essentielles au bon fonctionnement doivent être testés avec prudence ; bien que l'ivermectine ait un profil de sécurité établi chez l'homme [ 23 , 25 ] et soit approuvée par la Food and Drug Administration américaine pour un certain nombre d'infections parasitaires [ 1 , 3 , 5 ], elle cible une fonction de l'hôte qui est incontestablement importante dans la réponse antivirale, et le titrage d'une grande partie du répertoire IMPα d'une cellule/d'un tissu/d'un organe est susceptible d'entraîner une toxicité. Dans cette optique, un agent dirigé vers l'hôte peut être un « élément déterminant » dans le traitement d'une infection virale, peut-être dans les premiers stades de l'infection ou même à titre prophylactique (voir section 6 ) pour maintenir la charge virale à un niveau bas afin que le système immunitaire de l'organisme ait la possibilité de monter une réponse antivirale complète [ 11 , 17 ].

Le véritable potentiel de l'ivermectine en tant qu'antiviral pour traiter l'infection ne peut bien sûr être démontré que dans le cadre d'études précliniques/cliniques. Les études précliniques comprennent un modèle de souris infectée par la pseudorage mortelle (PRV) qui a montré qu'une dose (0,2 mg/kg) 12 h après l'infection protégeait 50 % des souris, ce qui pouvait être porté à 60 % en administrant de l'ivermectine au moment de l'infection [ 18 ]. Outre les nombreux essais cliniques actuellement en cours sur le SARS-CoV-2 (voir ci-dessous), la seule autre étude rapportée jusqu'à présent concerne un essai de phase III sur l'infection par le virus de la dengue [ 40 ]. Près de 70 % de la population mondiale dans plus de 120 pays est actuellement menacée par des infections à flavivirus transmises par les moustiques, avec environ 100 millions d'infections symptomatiques par le virus de la dengue et jusqu'à 25 000 décès par an dus à la dengue hémorragique [ 41 , 42 ], malgré des programmes sophistiqués de lutte antivectorielle à grande échelle. Quant au virus ZIKV étroitement apparenté (à l'origine de grandes épidémies dans les Amériques en 2015/2016), la pénurie de traitements antiviraux et les difficultés à développer des vaccins efficaces entravent la lutte contre la maladie. Les données cliniques publiées sous forme préliminaire pour l'essai de phase III en Thaïlande [ 40 ] indiquent une activité antivirale ; une dose quotidienne (0,4 mg/kg) s'est avérée sûre et a une efficacité virologique, mais aucun bénéfice clinique clair n'a été signalé, potentiellement en raison du moment de l'intervention. Les auteurs ont conclu qu'une modification du schéma posologique était nécessaire pour garantir un bénéfice clinique [ 40 ]. Cette étude souligne à la fois le potentiel de l’ivermectine à réduire la charge virale dans un contexte clinique et met en évidence la complexité d’une intervention rapide et de schémas posologiques efficaces pour obtenir un réel bénéfice clinique sur le terrain.

6. Un traitement viable contre le SRAS-CoV-2 ?

Malgré les efforts déployés dans de nombreux domaines, la pandémie actuelle de SARS-CoV-2 a désormais éclipsé l'épidémie de grippe porcine en termes de nombre d'infections (approchant rapidement les 30 millions) et de décès (> 930 000) dans le monde. La recherche d'antiviraux contre le SARS-CoV-2 par le biais du réemploi de médicaments existants s'est avérée difficile (par exemple, voir [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 ]), l'un des aspects importants du réemploi étant le besoin perçu d'atteindre des niveaux thérapeutiques dans les poumons. La modélisation pharmacocinétique publiée basée à la fois sur les niveaux d'ivermectine atteignables dans le sérum humain à partir d'un dosage standard de traitement parasitaire et sur des expériences robustes sur de grands animaux où les niveaux pulmonaires d'ivermectine peuvent être mesurés, indique que les concentrations d'ivermectine sont 10 fois supérieures à la CE ₅₀ d'environ 2,5 μM indiquée par des expériences in vitro (Tableau 1) sont probablement réalisables dans les poumons dans le cas du SARS-CoV-2 [ 48 ] ; la modélisation basée sur différentes hypothèses prédit des valeurs plus faibles, mais souligne la stabilité à long terme de l'ivermectine dans les poumons (pendant plus de 30 jours) sur la base de données animales [ 49 ]. Il convient également de noter que des formulations liquides pour l'administration intraveineuse d'ivermectine à action prolongée ont été décrites, l'administration par aérosol étant également en cours de développement, pour permettre à l'administration d'ivermectine d'atteindre des concentrations encore plus élevées pour lutter contre le SARS-CoV-2, tandis que l'utilisation de l'ivermectine en association avec d'autres agents peut améliorer l'efficacité à des doses plus faibles.

Il existe actuellement plus de 50 essais dans le monde qui testent le bénéfice clinique de l'ivermectine pour traiter ou prévenir le SRAS-CoV-2 (voirTableau 2).

Tableau 2

Résumé des essais cliniques actuels utilisant l’ivermectine pour le SRAS-CoV-2.

	Titre, URL	Statut 1	N 2	Interventions 3	Commencer	Emplacements
1	Effet de l'ivermectine sur la réplication du SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04381884	R	45	Ivermectine 0,6 mg/kg QD plus SC vs. SC	18.5.20	CEMIC, Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentine
2	Thérapie combinée à l'ivermectine et au nitazoxanide pour le traitement de la COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04360356	New York	100	Ivermectine 0,2 mg/kg une fois plus NZX 500 mg BID pendant 6 jours vs. SC	20.5.20	Université de Tanta, Égypte
3	Comparaison de l'ivermectine et du placebo pour le traitement des patients atteints de la forme légère à modérée de la COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04429711	R	100	Ivermectine 12–15 mg/jour pendant 3 jours vs. Placebo	12.5.20	Centre médical Sheba, Ramat-Gan, Israël
4	Hydroxychloroquine et ivermectine pour le traitement de l'infection à COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04391127	R	200	Ivermectine 12 mg (< 80 kg) ou 18 mg (> 80 kg) une fois contre HCQ 400 mg BID pendant 1 jour puis 200 mg BID pendant 4 jours contre placebo	4.5.20	José Manuel Arreola Guerra, Aguascalientes, Mexique
5	Efficacité de l'ivermectine chez les patients adultes atteints de la COVID-19 à un stade précoce. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04405843	New York	400	Ivermectine 0,3 mg/kg par jour pendant 5 jours vs. Placebo	20.6.20	Colombie
6	L'ivermectine dans le traitement des patients atteints de la COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04425707	R	100	Ivermectine (dose non indiquée) vs. SC vs. Ivermectine (dose non indiquée) plus SC	9.6.20	Hôpitaux d'isolement et de référence pour les patients atteints de COVID-19, Le Caire, Égypte
7	Efficacité et sécurité de l'ivermectine et de la doxycycline en association ou en IVE seule chez les patients infectés par la COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04407130	E	72	Ivermectine 0,2 mg/kg une fois plus 200 mg de DOC le jour 1 suivi de 100 mg de DOC deux fois par jour pendant 4 jours contre Ivermectine 0,2 mg/kg une fois par jour pendant 5 jours contre Placebo	16.6.20	Icddr, B, Dhaka, Bangladesh
8	Efficacité de l'ivermectine comme traitement d'appoint chez les patients atteints de la COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04343092	C	100	Ivermectin 0.2 mg/kg once weekly plus HCQ 400 mg QD plus ATM 500 mg QD vs. HCQ 400 mg QD plus ATM 500 mg QD	18.4.20	General Directorate of Medical City, Bagdad, Baghdad, Iraq
9	COVidIVERmectin: Ivermectin for Treatment of Covid-19 (COVER). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04438850	NY	102	Ivermectin 0.6 mg/kg QD for 5 days vs. Ivermectin 1.2 mg/kg QD for 5 days vs. Placebo	20.6.20	Negrar, Verona, Italy; Bologna, Italy; Milan, Italy; Rovereto, Italy; Turin, Italy; Barcelona, Spain; Madrid, Spain
10	Efficacy, Safety and Tolerability of Ivermectin in Subjects Infected With SARS-CoV-2 With or Without Symptoms (SILVERBULLET). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04407507	NY	66	Ivermectin 12 mg/day for 3 days plus paracetamol 500 mg QID for 14 days vs. Placebo plus paracetamol 500 mg QID for 14 days	20.6.20	Investigacion Biomedica para el Desarrollo de Farmacos S.A. de C.V., Mexico
11	Sars-CoV-2/COVID-19 Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial (SAINT). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04390022	R	24	Ivermectin 0.4 mg/kg once vs. Placebo	14.5.20	Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Spain
12	A Comparative Study on Ivermectin and Hydroxychloroquine on the COVID19 Patients in Bangladesh. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04434144	C	116	Ivermectin 0.2 mg/kg once plus DOC 100 mg BID for 10 days vs. HCQ 400 mg day 1 then 200 mg BID for 9 days plus ATM 500 mg/day for 5 days	2.5.20	Chakoria Upazilla Health Complex, Cox’s Bazar, Bangladesh
13	Ivermectin vs Combined Hydroxychloroquine and Antiretroviral Drugs (ART) Among Asymptomatic COVID-19 Infection (IDRA-COVID19). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04435587	NY	80	Ivermectin 0,6 mg/kg daily for 3 days vs. HCQ 400 mg BID Day 1 then 200 mg BID for 4 days plus Darunavir/ritonavir (400 mg/100 mg) BID for 5 days	20.7.20	Siriraj Hospital, Bangkok Noi, Bangkok, Thailand
14	IVERMECTIN Aspirin Dexametasone and Enoxaparin as Treatment of Covid 19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04425863	A	100	Ivermectin 5 mg/mL oral to be repeated 1 week later (dose unlisted)	1.5.20	Hospital Eurnekian, Buenos Aires, Argentina
15	A Preventive Treatment for Migrant Workers at High-risk of Covid-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04446104	R	5000	Ivermectin 12 mg once vs. HCQ 400 mg day 1 then 200 mg/day for 42 days vs. Zinc 80 mg/day plus vitamin C 500 mg/day for 42 days vs. Povidone-iodine throat spray TID for 42 days vs. Vitamin C 500 mg/day for 42 days	13.5.20	Tuas South Dormitory, Singapore, Singapore
16	New Antiviral Drugs for Treatment of COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04392427	NY	100	Ivermectin (dose unlisted) plus NZX (dose unlisted) plus ribavirin 200 mg or 400 mg vs. Control (untreated)	20.5.20	Mansoura University, Mansoura, Select A State Or Province, Egypt
17	Early Treatment With Ivermectin and LosarTAN for Cancer Patients With COVID-19 Infection (TITAN). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04447235	NY	176	Ivermectin 12 mg once plus losartan 50 mg/day for 15 days vs. Placebo	20.7.20	Instituto do Cancer do Estado de São Paulo, Brazil
18	Ivermectin in Treatment of COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04445311	R	100	Ivermectin daily (dose unlisted) for 3 days plus SC vs. SC	31.5.20	Waheed Shouman, Zagazig, Sharkia, Egypt
19	Efficacy of Ivermectin in COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04392713	R	100	Ivermectin 12 mg once plus SC vs. SC	15.4.20	Combined Military Hospital Lahore, Lahore, Punjab, Pakistan
20	Ivermectin and Doxycycine in COVID-19 Treatment. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04403555	NY	40	Ivermectin (dose unlisted) plus DOC (dose unlisted) vs. CQ (dose unlisted)	1.6.20	Sherief Abd-Elsalam, Tanta, Egypt
21	The Efficacy of Ivermectin and Nitazoxanide in COVID-19 Treatment. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04351347	R	300	Ivermectin (dose unlisted) vs. Ivermectin (dose unlisted) plus NZX (dose unlisted) vs. Ivermectin (dose unlisted) plus CQ (dose unlisted)	16.6.20	Tanta University, Tanta, Egypt
22	Prophylactic Ivermectin in COVID-19 Contacts. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04422561	C 4	304	Ivermectin 15 mg (40–60 kg), 18 mg (60–80 kg) or 24 mg (> 80 kg) per day, 2 doses 72 h apart vs. Control (untreated)	31.5.20	Zagazig University, Zagazig, Sharkia, Egypt
23	Max Ivermectin- COVID 19 Study Versus Standard of Care Treatment for COVID 19 Cases. A Pilot Study. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04373824	R	50	Ivermectin 0.2 mg/kg daily for 2 days plus SC vs. SC	25.4.20	Max Super Speciality hospital, Saket (A unit of Devki Devi Foundation), New Delhi, Delhi, India
24	A Study to Compare the Efficacy and Safety of Different Doses of Ivermectin for COVID-19 (IFORS) https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04431466	NY	64	Ivermectin 0.1 mg/kg once vs. Ivermectin 0.1 mg/kg day 1 and repeated after 72 h vs. Ivermectin 0.2 m/kg once vs. Ivermectin 0.2 mg/kg day 1 and repeated after 72 h vs. SC	1.7.20	Hospital Univeristário da Universidade Federal de São Carlos (HU-UFSCar), São Carlos, São Paulo, Brazil
25	Novel Agents for Treatment of High-risk COVID-19 Positive Patients https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04374019	R	240	Ivermectin 12 mg (<75 kg) or 15 mg (>75 kg) daily for 2 days vs. HCQ 600 mg/day for 14 days plus ATM 500 mg day 1 then 250 mg/day for 4 days vs. Camostat Mesilate 200 mg TID for 14 days vs. Artemesia annua 50 mg TID for 14 days	1.5.20	University of Kentucky Markey Cancer Center, Lexington, Kentucky, United States
26	Ivermectin-Azithromycin-Cholecalciferol (IvAzCol) Combination Therapy for COVID-19 (IvAzCol) https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04399746	R	30	Ivermectin 6 mg/day on days 0, 1, 7 and 8 plus ATM 500 mg/day 4 days plus Cholecalciferol 400 IU BID for 30 days vs. Control (untreated)	15.3.20	Outpatient treatment, Mexico City, Mexico
27	USEFULNESS of Topic Ivermectin and Carrageenan to Prevent Contagion of Covid 19 (IVERCAR) https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04425850	A 5	1195	Ivermectin (topical for oral mucosae) plus iota carrageenan (topical for oral mucosae) 5 times per day plus PPE vs. PPE only	1.6.20	Hospital Eurnekian, Buenos Aires, Argentina
28	Novel Regimens in COVID-19 Treatment https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04382846	NY	80	Ivermectin plus CQ (dose unlisted) vs. Ivermectin plus NZX (dose unlisted) vs. Ivermectin plus NZX plus ATM (dose unlisted) vs. NZX and ATM (dose unlisted)	8.5.20	Tanta University, Egypt
29	Anti-Androgen Treatment for COVID-19 https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04446429	NY	254	Ivermectin 0.2 mg/kg QD plus ATM 500 mg QD vs. Ivermectin 0.2 mg/kg QD plus ATM 500 mg QD plus Dutasteride 0.5 mg QD	26.6.20	Corpometria Institute, Brasilia, Brazil
30	A Real-life Experience on Treatment of Patients With COVID 19 https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04345419	R	120	Ivermectin (dose unlisted) vs. CQ (dose unlisted) vs. Favipiravir (dose unlisted) vs. NZX (dose unlisted) vs. Niclosamide (dose unlisted) vs. other drugs (oseltamivir or combination of above, dose unlisted)	16.6.20	Tanta university hospital, Tanta, Egypt
31	Worldwide Trends on COVID-19 Research After the Declaration of COVID-19 Pandemic (observational) https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04460547	NY	200	Completed interventional vs. completed observational studies on Ivermectin, Convalescent Plasma, HCQ, DAS181, or Interferon 1A	25.7.20	Qassim University, Saudi Arabia
32	Trial of Combination Therapy to Treat COVID-19 Infection https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04482686	NY	300	Ivermectin (dose unlisted) day 1 and 4 plus DOC (dose unlisted) for 10 days plus Zinc for 10 days plus Vitamin D3 for 10 days plus Vitamin C for 10 days vs. Placebo	22.7.20	ProgenaBiome, California, USA
33	Randomised clinical trial of ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001994-66/ES	O	266	Ivermectin (dose unlisted) vs. Placebo	8.5.20	Fundació Assistencial Mútua Terrassa, Spain
34	Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study investigating efficacy, safety and tolerability of ivermectin HUVE-19 in patients with proven SARS-CoV-2 infection (COVID-19) and manifested clinical symptoms. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002091-12/BG	O	120	Ivermectin 0.4 mg/kg plus SC vs. Placebo plus SC	5.5.20	Bulgaria (9 sites)
35	Efficacy of hydroxychloroquine, ciclesonide and ivermectin in treatment of moderate covid-19 illness: an open-label randomised controlled study (EHYCIVER-COVID) http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/024948	NY	120	Ivermectin 12 mg/day for 7 days vs. Ciclesonide 0.2 mg/kg BID for 7 days vs. HCQ 400 mg BID Day 1 then 200 mg BID for 6 days vs. SC	15.5.20	New Delhi, India
36	A Phase IIB open label randomized controlled trial to evaluate the efficacy and safety of Ivermectin in reducing viral loads in patients with hematological disorders who are admitted with COVID 19 infection http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/025068	NY	50	Ivermectin 3 mg (15–24 kg) or 6 mg (25–35 kg) or 9 mg (36–50 kg) or 12 mg (51–65 kg) or 15 mg (66–79 kg) or 0.2 mg/kg (80 kg) once vs. SC	27.5.20	Christian Medical College Vellore, TAMIL NADU, India
37	Interventional study to assess the efficacy of Ivermectin with standard of care treatment versus standard of care in patients of COVID-19 at R D Gardi Medical College, Ujjain, India http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/025224	NY	50	Ivermectin 12 mg/day for 2 days plus SC vs. SC	24.5.20	R D Gardi Medical College, Ujjain, Madhya Pradesh, India
38	Study to assess the efficacy of Ivermectin as prophylaxis of COVID 19 among health care workers and COVID 19 contacts in Ujjain, India; http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/025333	NY	2000	Ivermectin 12 mg/day (adult) or 6 mg/day (children) for 2 days vs. Control	27.5.20	R D Gardi Medical College, Ujjain, Madhya Pradesh, India
39	Randomised Controlled Trial of Ivermectin in hospitalised patients with COVID19 (RIVET-COV). http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/026001	NY	60	Ivermectin single dosing of 0.2 mg/kg vs. Ivermectin 0.4 mg/kg vs. Ivermectin 0.8 mg/kg vs. Ivermectin 1.6 mg/kg vs. Ivermectin 2 mg/kg vs. SC	25.6.20	New Delhi, India
40	A Prospective, randomized, single centred, open labelled, two arm, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety of Ivermectin drug in patients infected with SARS-CoV-2 virus; http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/025960	NY	100	Ivermectin 12 mg/day for 3 days vs. SC	18.6.20	Symbiosis University Hospital and Research Centre, Maharashtra, India
41	A Clinical Trial to Study the Efficacy of “Ivermectin” in the prevention of Covid-19. A Single Arm Study. http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/026232	NY	50	Ivermectin 0.2 mg/kg once	10.7.20	DVFM, Andhra Pradesh, India
42	Ivermectin Nasal Spray for COVID19 Patients. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04510233	NY	60	Ivermectin nasal spray (1 mL) in each nostril BID vs. Ivermectin oral (6 mg) TID vs. SC	10.8.20	Tanta University, Tanta, Egypt
43	Outpatient use of ivermectin in COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04530474	NY	200	Ivermectin 0.15–0.2 mg/kg (max 12 mg) once vs. Placebo	26.8.20	Temple University Hospital, Philadelphia, USA
44	Ivermectin to prevent hospitilizations in COIVD-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04529525	R	500	Ivermectin 12 mg (48–80 kg) or 18 mg (80–110 kg) or 24 mg (>100 kg) at inclusion and again at 24h vs. Placebo	21.8.20	Ministry of Public Health, Province of Corrientes, Argentina
45	Clinical trial of ivermectin plus doxycycline for the treatment of confirmed Covid-19 infection. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04523831	R	400	Ivermectin 6 mg and doxycycline 100 mg BID for 5 days vs. Placebo	19.8.20	Dhaka Medical College, Dhaka Bangladesh
46	Pilot study to evaluate the potential of ivermectin to reduce COVID-19 transmission. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001474-29/ES	O	24	Ivermectin (dose unlisted) vs. Placebo	8.5.20	Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain
47	Dose-Finding study of Ivermectin treatment on patients infected with Covid-19: A clinical trial. https://en.irct.ir/trial/47012	A	125	Ivermectin 0.2 mg/kg single dose plus SC vs. Ivermectin 0.2 mg/kg day 1, 2, 5 plus SC vs. Placebo plus SC vs. Ivermectin 0.4 mg/kg day 1 and 0.2 mg/kg day 2, 5 vs. SC	4.5.20	Qazvin University of Medical Sciences, Qazvin, Iran
48	In vivo use of ivermectin (IVR) for treatment for corona virus infected patients: a randomized controlled trial. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=54707	NY	60	Ivermectin single dose 0.2 mg/kg vs. Placebo	10.6.20	Rayak Hospital, Riyaq, Lebanon
49	A randomized clinical trial study, comparison of the therapeutic effects of Ivermectin, Kaletra and Chloroquine with Kaletra and Chloroquine in the treatment of patients with coronavirus 2019 (COVID-19). http://en.irct.ir/trial/48444	A	60	Ivermectin 0.15–0.2 mg/kg single dose day 1 plus HCQ 200 mg day 1 plus Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg days 2–6 vs. HCQ 200 mg day 1 plus Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg days 2-6	30.5.20	Ahvaz Razi Hospital, Ahvaz, Iran
50	A double-blind clinical trial to repurpose and assess the efficacy and safety of ivermectin in COVID-19. http://isrctn.com/ISRCTN40302986	R	45	Ivermectin 6 mg every 3.5 days for 2 weeks vs. Ivermectin 12 mg every 3.5 days for 2 weeks vs. Placebo	23.4.20	Lagos University Teaching Hospital, Lagos, Nigeria
51	Effectiveness of Ivermectin in the Treatment of Coronavirus Infection in Patients admitted to Educational Hospitals of Mazandaran in 2020. https://en.irct.ir/trial/49174	R	60	Ivermectin 0.2 mg/kg once plus SC vs. SC	21.5.20	Bouali Hospital, Sari, Iran
52	Subcutaneous Ivermectin in Combination With and Without Oral Zinc and Nigella Sativa: a Placebo Randomized Control Trial on Mild to Moderate COVID-19 Patients. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04472585	R	40	Ivermectine 0,2 mg/kg injection sous-cutanée tous les 2 jours plus SC vs. Ivermectine 0,2 mg/kg injection sous-cutanée tous les 2 jours plus 80 mg/kg Nigella Sativa orale QD plus SC vs. Ivermectine 0,2 mg/kg injection sous-cutanée tous les 2 jours plus 20 mg Sulfate de zinc oral TID plus SC vs. Placebo plus SC	14.7.20	Hôpital Cheikh Zayed, Lahore, Pakistan
53	Étude pragmatique « CORIVER » : l'ivermectine comme traitement antiviral pour les patients infectés par le SARS-COV2 (COVID-19). https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001971-33/ES	O	45	Ivermectine 0,2–0,4 mg/kg (régime non répertorié) vs. HCQ 400 mg vs. ATM 500 mg vs. Placebo	22.7.20	Hôpital universitaire Virgen de las Nieves, Grenade, Espagne
54	Efficacité et sécurité de l'ivermectine pour la prévention de l'infection par le Covid-19 chez le personnel de santé colombien à tous les niveaux de soins, pendant la pandémie de 2020 : un essai clinique contrôlé randomisé. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04527211	New York	550	Ivermectine 0,2 mg/kg par semaine pendant 7 semaines vs. Placebo	7.9.20	Université pontificale Javeriana, Valle Del Cauca, Colombie

Ouvrir dans une fenêtre séparée

¹ R, Recrutement, NY, Pas encore de recrutement, A, Actif ne recrutant pas, C, Terminé, E, Inscription sur invitation, O, en cours ² Nombre de patients ³ SC, soins standard, QD, une fois par jour, BID, deux fois par jour, QID, 4 fois par jour, TID, 3 fois par jour, EPI, équipement de protection individuelle, vs. versus, HCQ, hydroxychloroquine (l'approbation de la Food and Drug Administration américaine a été annulée pour la COVID-19) [ 44 , 45 ] ; DOC, doxycycline ; CQ, chloroquine, ATM, Azithromycine, NZX, Nanozoxide ⁴ Les données brutes pour les contacts familiaux étroits asymptomatiques de patients COVID confirmés montrent que 2 doses d'ivermectine à 72 h d'intervalle ont entraîné la déclaration de symptômes d'infection par le SRAS-CoV-2 chez seulement 7,4 % des 203 sujets, contrairement aux sujets témoins non traités, dont 58,4 % ont signalé des symptômes ; preuve de prophylaxie. ^Les résultats préliminaires pour 1195 sujets sont compatibles avec la prophylaxie [ 50 ].

Il s'agit notamment de variations sur les thérapies combinées (voir [ 51 , 52 ]), les schémas posologiques et les protocoles prophylactiques. En ce qui concerne ce dernier, les résultats préliminaires de l'étude NCT04422561 récemment achevée (Tableau 2, n° 22), qui examine les contacts familiaux asymptomatiques de patients COVID confirmés, montrent que deux doses d'ivermectine à 72 heures d'intervalle entraînent seulement 7,4 % des 203 sujets signalant des symptômes d'infection par le SRAS-CoV-2, ce qui contraste fortement avec les sujets témoins non traités, dont 58,4 % ont signalé des symptômes, soulignant le potentiel de l'ivermectine comme prophylactique. Il faut espérer que les résultats des essais cliniques randomisés rigoureux répertoriés dansTableau 2Des études seront menées dans les prochains mois pour prouver que l'ivermectine est « la solution idéale » pour traiter ou non l'infection par la COVID-19. Dans ce contexte, il convient de noter que l'ivermectine a déjà été approuvée pour le traitement du SRAS-CoV-2 chez l'homme par la République du Pérou [ 53 ] et dans la région du nord-est de Beni en Bolivie [ 54 ].

7. Conclusions

Une réponse instinctive lors du développement d’agents antiviraux est de s’efforcer d’obtenir une spécificité élevée, ce qui rend l’idée d’agents ciblant spécifiquement un composant ou une fonction virale particulière attrayante, car, idéalement, ils évitent la possibilité d’impacter la fonction de l’hôte. Cependant, la forte propension des génomes viraux, et en particulier ceux des virus à ARN, à muter et à évoluer signifie que la sélection pour la résistance peut être trop répandue (par exemple, pour le VIH). Il est important de noter que la spécificité élevée d’un agent pour un virus particulier signifie également inévitablement que son utilité contre un virus distinct peut être limitée ou inexistante. Ainsi, il n’est pas surprenant que des antiviraux réutilisés actifs contre la grippe ou le VIH, par exemple, puissent s’avérer efficaces contre des flavivirus ou des coronavirus éloignés.

En revanche, les antiviraux dirigés vers l'hôte peuvent être réutilisés plus facilement, tant que les virus en question s'appuient sur la même voie/fonction de l'hôte pour une infection robuste, simplement parce que la voie/fonction de l'hôte ciblée est la même [ 14 , 28 ]. Bien que la complication potentielle ici soit le tropisme tissulaire viral (par exemple, le sang ou le poumon dans le cas d'infections virales systémiques ou respiratoires) et les considérations pharmacocinétiques qui l'accompagnent, la sélection de la résistance virale est largement contournée dans ce scénario. Tant que la toxicité n'est pas un problème, les agents dirigés vers l'hôte ont ainsi le potentiel d'être de véritables agents à large spectre contre divers virus différents qui s'appuient sur une voie hôte commune. Le fait que tant de virus s'appuient sur l'importation nucléaire dépendante de l'IMPα/β1 pour une infection robuste ([ 14 , 27 , 28 ] et voir ci-dessus) signifie que les agents ciblant cette voie ont un véritable potentiel pour être des antiviraux à large spectre. Après des décennies d’utilisation sur le terrain, l’ivermectine « répond clairement aux critères » en termes de sécurité humaine, mais il faudra attendre les prochains mois pour savoir si elle sera la molécule qui prouvera ce principe, d’une manière ou d’une autre, pour savoir sans équivoque dans le cas du SRAS-CoV-2.

Remerciements

Nous remercions Andrew Owen (Université de Liverpool, Royaume-Uni), Anudeep Talagavadi Channaiah (Topiwala National Medical College et BYL Nair Charitable Hospital, Inde) et Joe Mymryk (Université de Western Ontario, Ontario) pour avoir partagé leurs publications récentes.

Abréviations

VIH-1, virus de l'immunodéficience humaine ; VLP, particule de type viral ; PSV, virus de la pseudorage ; T-ag, grand antigène T du SV40 ; VSV-G, glycoprotéine du virus de la stomatite vésiculaire ; YFV (virus de la fièvre jaune) ; WNV, virus du Nil occidental ; DENV, virus de la dengue ; ZIKV, virus Zika ; VEEV, virus de l'encéphalite équine vénézuélienne ; PCR, réaction en chaîne par polymérase (génomes viraux) ; CPE, effet cytopathogène (cellule hôte) ; pfu, unités formant des plaques (virus infectieux) ; CFI, test de fluorescence cellulaire (immunomarquage du virus) ; TCID, dose infectieuse en culture tissulaire (estimation de la charge virale basée sur le CPE).

Contributions des auteurs

Conceptualisation : DAJ ; rédaction — préparation de la version originale : DAJ, KMW ; rédaction — révision et édition : DAJ, KMW Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement

Les auteurs reconnaissent le soutien financier du National Health and Medical Research Council Australia (Senior Principal Research Fellowship APP1002486/APP1103050) au DAJ

Conflits d'intérêts

Nous confirmons qu'il n'y a aucun conflit d'intérêt associé à cette publication, ni aucun soutien financier significatif à ce travail qui aurait pu influencer son résultat.

Références

1. Crump A., Omura S. L'ivermectine, un médicament miracle du Japon : le point de vue de l'usage humain. Proc. Jpn. Acad. 2011 ; 87 : 13–28. doi : 10.2183/pjab.87.13. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. Fondation Nobel Le prix Nobel de médecine ou de physiologie. [(consulté le 11 septembre 2020)] ; 2015 Disponible en ligne : https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2015/press-release

3. González Canga A., Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N., Sierra Vega M., García Vieitez JJ La pharmacocinétique et les interactions de l'ivermectine chez l'homme – Une mini-revue. AAPSJ. 2008 ; 10 : 42-46. est ce que je: 10.1208/s12248-007-9000-9. [ Article gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Crump A., Omura S. L'ivermectine : une panacée pour les communautés pauvres en ressources ? Tendances Parasitol. 2014 ; 30 : 445–455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Organisation mondiale de la santé Liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, 21e liste 2019. [(consulté le 11 septembre 2020)];Disponible en ligne : https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325771/WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng.pdf

6. Kumar BS, Jeyaraman M., Jain R., Anudeep TC Un médicament miracle dans l'arsenal contre la COVID-19 : les preuves médicales de l'ivermectine. J. Adv. Med. Med. Res. 2020 ; 32 : 30–37. doi : 10.9734/jammr/2020/v32i1030512. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Wagstaff KM, Sivakumaran H., Heaton S., Harrich D., Jans DA L'ivermectine est un inhibiteur spécifique de l'importation nucléaire médiée par l'importine α/β capable d'inhiber la réplication du VIH-1 et du virus de la dengue. Biochem. J. 2012; 443 : 851–856. doi : 10.1042/BJ20120150. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Tay MY, Fraser JE, Chan WKK, Moreland NJ, Rathore AP, Wang C., Vasudevan SG, Jans DA Localisation nucléaire de la protéine non structurale 5 du virus de la dengue (DENV) 1-4 ; protection contre les 4 sérotypes du DENV par l'inhibiteur Ivermectine. Antivir. Res. 2013 ; 99 : 301–306. doi : 10.1016/j.antiviral.2013.06.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Lundberg L., Pinkhan C., Baer A., ​​Amaya M., Narayan A., Wagstaff KM, Jans DA, Kehn-Hall K. Les inhibiteurs d'importation et d'exportation nucléaires modifient la distribution des protéines de la capside dans les cellules de mammifères et réduisent la réplication du virus de l'encéphalite équine vénézuélienne. Antivir. Res. 2013 ; 100 : 662–672. doi : 10.1016/j.antiviral.2013.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Gotz V., Magar L., Dornfeld D., Giese S., Pohlmann A., Höper D., Kong B.-W., Jans DA, Beer M., Haller O., et al. Les virus de la grippe A échappent à la restriction MxA au détriment d'une importation efficace de vRNP nucléaire. Sci. Rep. 2016 ; 6 : 23138. doi : 10.1038/srep23138. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C., Lee A., Bogoyevitch MA, Borg NA, Jans DA L'ivermectine antivirale à large spectre cible l'hétérodimère importine α/β1 du transport nucléaire de l'hôte. Antivir. Res. 2020 ; 177 : 104760. doi : 10.1016/j.antiviral.2020.104760. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Mastrangelo E., Pezzullo M., De Burghgraeve T., Kaptein S., Pastorino B., Dallmeier K., de Lamballerie X., Neyts J., Hanson AM, Frick DN, et al. L'évermectine est un puissant inhibiteur de la réplication des flavivirus ciblant spécifiquement l'activité de l'hélicase NS3 : de nouvelles perspectives pour un ancien médicament. J. Antimicrob. Chemother. 2012 ; 67 : 1884–1894. doi : 10.1093/jac/dks147. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Atkinson S., Audsley M., Lieu K., Marsh G., Thomas DR, Heaton S., Paxman J., Wagstaff KM, Buckle AG, Moseley G., et al. La reconnaissance par les protéines de transport nucléaire de l'hôte entraîne une transition du désordre vers l'ordre dans le virus Hendra V. Sci. Rep. 2018 ; 8 : 23. doi : 10.1038/s41598-017-18742-8. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Jans DA, Martin AJ, Wagstaff KM Inhibiteurs du transport nucléaire. Curr. Opin. Cell Biol. 2019 ; 58 : 50–60. doi : 10.1016/j.ceb.2019.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Varghese FS, Kaukinen P., Glaesker S., Bespalov M., Hanski L., Wennerberg K., Kümmerer BM, Ahola T. Découverte de la berbérine, de l'abamectine et de l'ivermectine comme antiviraux contre le chikungunya et d'autres alphavirus. Antivir. Res. 2016 ; 126 : 117–124. doi : 10.1016/j.antiviral.2015.12.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Thomas DR, Lundberg L., Pinkhan C., Shechter S., Debono A., Baell J., Wagstaff KM, Hick CA, Kehn-Hall K., Jans DA Identification de nouveaux antiviraux inhibant la reconnaissance de la protéine de capside du virus de l'encéphalite équine vénézuélienne par l'hétérodimère Importine α/β1 grâce à un criblage à haut débit. Antivir. Res. 2018 ; 151 : 8–19. doi : 10.1016/j.antiviral.2018.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Caly L., Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM L'ivermectine, un médicament approuvé par la FDA, inhibe la réplication du SARS-CoV-2 in vitro. Antivir. Res. 2020 ; 178 :104787. doi : 10.1016/j.antiviral.2020.104787. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Lv C., Liu W., Wang B., Dang R., Qiu L., Ren J., Yan C., Yang Z., Wang X. L'ivermectine inhibe l'ADN polymérase UL42 de l'entrée du virus de la pseudorage dans le noyau et la prolifération du virus in vitro et vivo. Antivir. Res. 2018 ; 159 : 55–62. doi : 10.1016/j.antiviral.2018.09.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Bennett SM, Zhao L., Bosard C., Imperiale MJ Rôle d'un signal de localisation nucléaire sur les protéines de capside mineures VP2 et VP3 dans l'entrée nucléaire du BKPyV. Virologie. 2015 ; 474 : 110–116. doi : 10.1016/j.virol.2014.10.013. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. King CR, Tessier TM, Dodge MJ, Weinberg JB, Mymryk JS Inhibition de la réplication des adénovirus humains par l'inhibiteur de l'importation nucléaire de l'importine α/β1, l'ivermectine. J. Virol. 2020 doi: 10.1128/JVI.00710-20. sous presse. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Changeux J.-P., Amoura Z., Rey FA, ​​Miyara M. Une hypothèse nicotinique pour le Covid-19 avec des implications préventives et thérapeutiques. Comptes Rendus Biol. 2020 ; 343 : 33–39. doi : 10.5802/crbiol.8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Krause RM, Buisson B., Bertrand S., Corringer PJ, Galzi JL, Changeux. JP, Bertrand D. L'évermectine : un effecteur allostérique positif du récepteur nicotinique de l'acétylcholine neuronal alpha7. Mol. Pharmacol. 1998 ; 53 : 283–294. doi : 10.1124/mol.53.2.283. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG, Chen C., Tipping R., Clineschmidt CM, Sciberras DG, Hsieh JYK, Lasseter KC Sécurité, tolérance et pharmacocinétique de doses croissantes d'ivermectine chez des sujets adultes en bonne santé. J. Clin. Pharmacol. 2002 ; 42 : 1122–1133. doi : 10.1177/009127002401382731. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Loukas A., Hotez PJ Chimiothérapie des infections par les helminthes. Dans : Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, éditeurs. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11e éd. McGraw Hill ; New York, NY, États-Unis : 2006. pp. 1073–1093. [ Google Scholar ]

25. Navarro M., Camprubí D., Requena-Méndez A., Buonfrate D., Giorli G., Kamgno J., Gardon J., Muñoz J., Krolewiecki A. Innocuité de l'ivermectine à haute dose : revue systématique et méta-analyse. J. Antimicrob. Chemother. 2020 ; 75 : 827–834. doi : 10.1093/jac/dkz524. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Twum-Danso NAY, Meredith SEO Variation de l'incidence des effets indésirables graves après traitement de l'onchocercose par l'ivermectine dans les zones du Cameroun co-endémiques pour la loase. Trop. Med. Int. Santé. 2003 ; 8 : 820–831. doi : 10.1046/j.1365-3156.2003.01091.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Fulcher A., ​​Jans DA Régulation du trafic nucléocytoplasmique des protéines virales ; un rôle essentiel dans la pathogénèse ? Biochem. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2011 ; 1813 : 2176–2190. doi : 10.1016/j.bbamcr.2011.03.019. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Caly L., Wagstaff KM, Jans DA Trafic nucléaire de protéines provenant de virus à ARN : cible potentielle pour les antiviraux ? Antivir. Res. 2012 ; 95 : 202–206. doi : 10.1016/j.antiviral.2012.06.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Yang SNY, Atkinson SC, Fraser JE, Wang C., Maher B., Roman N., Forwood JK, Wagstaff KM, Borg NA, Jans DA Nouvel antiviral anti-flavivirus qui cible l'hétérodimère d'importine α/β1 de transport nucléaire de l'hôte. Cellules. 2019 ; 8 : 281. doi : 10.3390/cells8030281. [ Article gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Pryor MJ, Rawlinson SM, Butcher RE, Barton CL, Waterhouse TA, Vasudevan SG, Bardin PG, Wright PJ, Jans DA, Davidson AD La localisation nucléaire de la protéine non structurale 5 du virus de la dengue par ses séquences de localisation nucléaire reconnues par les importines alpha/bêta fait partie intégrante de l'infection virale. Trafic. 2007 ; 8 : 795–807. doi : 10.1111/j.1600-0854.2007.00579.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Fraser JE, Watanabe S., Wang C., Chan WK, Maher B., Lopez-Denman A., Hick C., Wagstaff KM, Mackenzie JM, Sexton PM, et al. Un inhibiteur du transport nucléaire qui module la réponse protéique dépliée et offre une protection in vivo contre l'infection mortelle par le virus de la dengue. J. Infect. Dis. 2014 ; 210 : 1780–1791. doi : 10.1093/infdis/jiu319. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Frieman M., Yount B., Heise M., Kopecky-Bromberg SA, Palese P., Baric RS Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère ORF6 antagonise la fonction de STAT1 en séquestrant les facteurs d'importation nucléaire sur le réticulum endoplasmique rugueux/membrane de Golgi. J. Virol. 2007 ; 81 : 9812–9824. doi : 10.1128/JVI.01012-07. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

33. Yang Y., Ye1 F., Zhu N., Wang W., Deng Y., Zhao Z., Tan W. La protéine ORF4b du coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient inhibe la production d'interféron de type I par des cibles cytoplasmiques et nucléaires. Sci. Rep. 2015 ; 5 : 17554. doi : 10.1038/srep17554. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Wagstaff KM, Rawlinson SM, Hearps AC, Jans DA Un test basé sur AlphaScreen(R) pour le criblage à haut débit d'inhibiteurs spécifiques de l'import nucléaire. J. Biomol. Screen. 2011; 16 : 192–200. doi : 10.1177/1087057110390360. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Wagstaff KM, Headey S., Telwatte S., Tyssen D., Hearps AC, Thomas DR, Tachedjian G., Jans DA Dissection moléculaire d'un inhibiteur ciblant l'importation nucléaire du complexe de préintégration dépendant de l'intégrase du VIH. Cellule. Microbiol. 2018 : e12953. doi : 10.1111/cmi.12953. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Lopez-Denman AJ, Russo A., Wagstaff KM, White PA, Jans DA, Mackenzie JM La navette nucléocytoplasmique de l'ARN polymérase NS5 dépendante de l'ARN du virus du Nil occidental est essentielle à l'infection. Cellule. Microbiol. 2018 ; 20 :e12848. doi : 10.1111/cmi.12848. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

37. Ci X., Li H., Yu Q., Zhang X., Yu L., Chen N., Song Y., Deng X. L'avermectine exerce un effet anti-inflammatoire en régulant à la baisse le facteur de transcription nucléaire kappa-B et la voie d'activation de la protéine kinase activée par les mitogènes. Fundam. Clin. Pharmacol. 2009 ; 23 : 449–455. doi : 10.1111/j.1472-8206.2009.00684.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Yu Z.-H., Chan HC Gossypol comme agent antifertilité masculine – Pourquoi les études auraient dû être poursuivies. Int. J. Androl. 1998 ; 21 : 2–7. doi : 10.1046/j.1365-2605.1998.00091.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

39. Porat O. Effets du gossypol sur la motilité des spermatozoïdes de mammifères. Mol. Reprod. Dev. 1990; 21 : 400–408. doi : 10.1002/mrd.1080250414. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Yamasmith E., Saleh-arong FA, Avirutnan P., Angkasekwinai N., Mairiang D., Wongsawat E., Tanrumluk S., Fongsri U., Suputtamongkol Y. Efficacité et innocuité de l'ivermectine contre l'infection par la dengue : essai de phase III, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo ; actes de la 34e réunion annuelle du Collège royal des médecins de Thaïlande — « Médecine interne et One Health » ; Pattaya, Thaïlande. 26-28 avril 2018. [ Google Scholar ]

41. Bhatt S., Gething PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL, Drake JM, Brownstein JS, Hoen AG, Sankoh O., et al. La répartition mondiale et la charge de morbidité de la dengue. Nature. 2013 ; 496 : 504–507. doi : 10.1038/nature12060. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

42. Brady OJ, Gething PW, Bhatt S., Messina JP, Brownstein JS, Hoen AG, Moyes CL, Farlow AW, Scott TW, Hay SI Affiner les limites spatiales mondiales de la transmission du virus de la dengue par consensus fondé sur des preuves. PLoS Negl. Trop. Dis. 2012 ; 6 :e1760. doi: 10.1371/journal.pntd.0001760. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, Skipper CP, Nascene AA, Nicol MR, Abassi M., et al. Un essai randomisé sur l'hydroxychloroquine comme prophylaxie post-exposition pour la Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020 ; 383 : 517–525. doi : 10.1056/NEJMoa2016638. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Mise à jour de la Food and Drug Administration des États-Unis sur le coronavirus (COVID-19) : la FDA révoque l'autorisation d'utilisation d'urgence de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine. [(consulté le 11 septembre 2020)] ; 15 juin 2020 ; disponible en ligne : https://www.fda.gov/media/138945

45. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis met en garde contre l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine pour le traitement de la COVID-19 en dehors du cadre hospitalier ou d'un essai clinique en raison du risque de troubles du rythme cardiaque. [(consulté le 11 septembre 2020)] ; 1er juillet 2020 ; Disponible en ligne : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/OSE%20Review_Hydroxychloroquine-Cholorquine%20-%2019May2020_Redacted.pdf

46. ​​Cao B., Wang Y., Wen D., Liu W., Wang J., Fan G., Ruan R., Song B., Cai C., Wei M., et al. Un essai de lopinavir-ritonavir chez des adultes hospitalisés pour une forme grave de la Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020 ; 382 : 1787–1799. doi : 10.1056/NEJMoa2001282. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Wang Y., Zhang D., Du G., Du R., Zhao J., Jin Y., Fu S., Gao L., Cheng Z., Lu Q., et al. Remdesivir chez les adultes atteints de COVID-19 sévère : essai multicentrique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Lancet. 2020 ; 395 : 1569–1578. doi : 10.1016/S0140-6736(20)31022-9. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Arshad U., Pertinez H., Box H., Tatham L., Rajoli RKR, Curley P., Neary M., Sharp J., Liptrott NJ, Valentijn A., et al. Priorisation des opportunités de réutilisation des médicaments anti-SARS-Cov-2 en fonction des concentrations plasmatiques et des sites cibles dérivées de leur pharmacocinétique humaine établie. Clin. Pharm. Thérapie. 2020 doi: 10.1002/cpt.1909. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. Schmith VD, Zhou JJ, Lohmer LR La dose approuvée d'ivermectine seule n'est pas la dose idéale pour le traitement de la COVID-19. Clin. Pharm. Thérapie. 2020 doi: 10.1002/cpt.1889. [ Article PMC gratuit ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Trial Site News Hôpital public Eurnekian L'étude argentine IVERCAR Ivermectin & Carrageenan montre des résultats positifs ciblant la COVID-19. [(consulté le 11 septembre 2020)] ; 3 septembre 2020 ; Disponible en ligne : https://www.trialsitenews.com/argentinas-ivercar-ivermectin-carrageenan-study-shows-positive-results-targeting-covid-19/

51. Alam M., Murshed R., Bhiuyan E., Saber S., Alam RF, Robin RC Une série de cas de 100 patients positifs à la COVID-19 traités par une combinaison d'ivermectine et de doxycycline. Bangladesh Coll. Phys. Surg. 2020 ; 38 : 10–15. doi : 10.3329/jbcps.v38i0.47512. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Rahman MA, Iqbal SA, Islam MA, Niaz MK, Hussain T., Siddiquee TH Comparaison de la clairance virale entre l'ivermectine et la doxycycline et l'hydroxychloroquine et l'azithromycine chez les patients atteints de COVID-19. Bangladesh Coll. Phys. Surg. 2020 ; 38 : 5–9. doi : 10.3329/jbcps.v38i0.47514. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Republica Del Peru Ministryio De Salud RM_270-2020-MINSA. [(consulté le 11 septembre 2020)] ; 8 mai 2020 ; Disponible en ligne : https://cdn.www.gob.pe/uploads/document/file/694719/RM_270-2020-MINSA.PDF

54. Résolution ministérielle n° 259 du Gobierno del Estate Plurinacional de Bolivia Misterio de Salud du Gobierno del Estate Plurinacional de Bolivia Misterio de Salud. [(consulté le 11 septembre 2020)] ; 20 mai 2020 ; Disponible en ligne : https://www.minsalud.gob.bo/component/jdownloads/send/27-comunicado-oficial/425-resolucion-ministerial-n-0259

 

Source