Résultats cardiaques histopathologiques à l'autopsie chez 2 adolescents après la deuxième dose de vaccin contre la COVID-19

La myocardite chez les adolescents a été diagnostiquée cliniquement suite à l'administration de la deuxième dose d'un vaccin à ARNm contre la maladie à coronavirus COVID-19.

Objectif

Examiner les résultats cardiaques microscopiques d'autopsie chez les décès d'adolescents survenus peu de temps après l'administration de la deuxième dose de Pfizer-BioNTech COVID-19 pour déterminer si la myocardite décrite dans ces cas a l'histopathologie typique de la myocardite.

Concevoir

Enquête clinique et autopsique sur 2 adolescents décédés peu de temps après l'administration de la deuxième dose de Pfizer-BioNTech COVID-19.

Résultats

L'examen microscopique a révélé des caractéristiques ressemblant à une lésion induite par les catécholamines, et non à une pathologie typique de la myocardite.

Conclusions

La lésion myocardique observée dans ces cœurs post-vaccinaux est différente de la myocardite typique et ressemble le plus à une cardiomyopathie de stress (toxique) médiée par les catécholamines. Comprendre que ces cas sont différents de la myocardite typique et que la tempête de cytokines a une boucle de rétroaction connue avec les catécholamines peut aider à orienter le dépistage et le traitement.

Une myocardite chez les adolescents (en particulier les adolescents) a été signalée après la deuxième dose du vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19. Étant donné que les biopsies cardiaques sont rarement réalisées dans ces cas chez des patients cliniquement stables, la pathologie myocardique n'a pas été clairement élucidée. La myocardite est rarement diagnostiquée à l'autopsie dans les cas de décès dus à une infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2). Il a été démontré que l'incidence de la myocardite, bien que faible, augmente après la réception du vaccin BNT162b2, en particulier après la deuxième dose chez les jeunes hommes. De plus, la première semaine après la deuxième dose de vaccin s'est avérée être la principale fenêtre de risque.  La présentation clinique de la myocardite après la vaccination était généralement bénigne.

Nous rapportons les résultats de l'autopsie, y compris les résultats microscopiques du myocarde, de 2 adolescents décédés au cours de la première semaine après avoir reçu la deuxième dose de Pfizer-BioNTech COVID-19. Les résultats microscopiques ne sont pas les altérations observées avec une myocardite typique. Cela suggère un rôle pour la tempête de cytokines, qui peut survenir avec une réponse inflammatoire excessive, car il existe également une boucle de rétroaction entre les catécholamines et les cytokines.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Le Bureau du médecin légiste en chef du Connecticut et le Michigan Institute of Forensic Science and Medicine enquêtent sur tous les décès inattendus et non naturels dans leurs juridictions respectives : le Connecticut et les comtés du Michigan d'Alcona, Gladwin, Huron, Lapeer, Ogemaw et Saginaw.

Des autopsies médico-légales standard ont été réalisées, y compris des tests macroscopiques, microscopiques et toxicologiques. Le test d'écouvillonnage nasal du SRAS-CoV-2 a été effectué par un test de réaction en chaîne par transcriptase inverse-polymérase. Les tissus ont été envoyés à la branche du Centre national des maladies infectieuses émergentes et zoonotiques des Centers for Disease Control and Prevention pour des études moléculaires.

Des tests moléculaires cardiaques avec analyse de séquence et test de suppression/duplication des 100 gènes répertoriés dans le panel complet d'Invitae sur l'arythmie et la cardiomyopathie ont été réalisés.

RÉSULTATS

Les résultats des autopsies de 2 adolescents retrouvés morts  3 et 4 jours après avoir reçu la deuxième dose du vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 sont présentés ( tableau ). Les deux garçons ont été déclarés morts chez eux, sans tentative de réanimation.

Résumé des résultats cliniques et d'autopsie

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Le garçon A s'est plaint d'un mal de tête et de troubles gastriques, mais il s'est senti mieux au jour 3 après son injection. Il n'avait aucun antécédent de problèmes médicaux antérieurs (il avait pris des amphétamines/dextramphétamines prescrites pendant l'année scolaire pour un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, mais n'en recevait pas actuellement) ou avant Infection par le SRAS-CoV-2. Le garçon B n'avait aucun problème de santé antérieur ou aucune infection antérieure par le SRAS-CoV-2. Aucun des deux garçons ne s'est plaint de fièvre, de douleurs thoraciques, de palpitations ou de dyspnée. Les autopsies étaient sans particularité, à l'exception de l'obésité chez un garçon et des résultats cardiaques ( figures 1 à 7 ; figures supplémentaires 1 à 4 [voir le contenu numérique supplémentaire sur https://meridian.allenpress.com/aplm dans la table des matières d'août 2022]). Les découvertes cardiaques uniques chez le garçon A comprenaient une fibrose myocardique et chez le garçon B une hypertrophie cardiaque. Il n'y avait pas d'éruptions cutanées ni d'adénopathies.

Figure 1

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Cas A, cœur : zones confluentes d'ischémie (hématoxyline-éosine, grossissement original ×100).

Figure 2.  Cas A, cœur : nécrose des bandes de coagulation et de contraction (hématoxyline-éosine, grossissement original ×200).

Figure 3.  Cas A, cœur : fibrose sous-épicardique. Cela semble plus ancien que le moment de la première dose de vaccin. Il s'agit d'une cardiomyopathie arythmogène possible, mais son aspect est plus compatible avec une ischémie cicatrisée ou une inflammation (hématoxyline-éosine, grossissement d'origine ×40).

Figure 4.  Cas A, cœur : zones d'ischémie confluentes avec bandes de contraction et myocytolyse coagulante (hématoxyline-éosine, grossissement original ×200).

Figure 5

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Cas B, cœur : myocytes hyperéosinophiles, nécrose des bandes de contraction et myocytolyse coagulante. Encart : l'infiltrat est majoritairement neutrophile (hématoxyline-éosine, grossissements originaux ×100 et ×400 [encadré]).

Figure 6.  Cas B, cœur : myocytolyse coagulante sous-épicardique/nécrose des bandes de contraction (hématoxyline-éosine, grossissement original ×100).

Figure 7.  Cas B, cœur : inflammation périvasculaire (hématoxyline-éosine, grossissement original ×200).

Les tests toxicologiques médico-légaux élargis étaient négatifs pour les médicaments et les drogues d'abus. Le SRAS-CoV-2 n'a pas été détecté par écouvillon post-mortem (test de réaction en chaîne par transcriptase inverse-polymérase) chez l'un ou l'autre des garçons. Des sections cardiaques ont été soumises à partir des ventricules droit et gauche (12 sections chez le garçon A et 29 sections chez le garçon B). Les systèmes de conduction cardiaque n'ont pas été examinés.

DISCUSSION

La myocardite est une maladie inflammatoire du myocarde, qui peut survenir de manière isolée ou dans le cadre de troubles à médiation immunitaire multiorganiques/systémiques ou de réactions à des substances exogènes/endogènes. Les étiologies sont variées et comprennent des causes infectieuses et non infectieuses. Les causes non infectieuses comprennent les affections immunitaires/auto-immunes (auto-antigènes, association avec des maladies à médiation immunitaire, allo-antigènes et allergènes), les médicaments/substances toxiques (p. ex., hypersensibilité ou effets toxiques directs) et d'autres causes (p. ex., rayonnement, piqûres d'insectes, morsures de serpent). ). La myocardite lymphocytaire est le sous-type histologique le plus courant, caractérisé par un infiltrat myocardique inflammatoire comprenant généralement des cellules mononucléaires. Dans les phases aiguës/actives, elle s'accompagne généralement de lésions/nécrose des myocytes. Bien que les critères évoluent, les critères de Dallas exigent « des infiltrats inflammatoires du myocarde avec nécrose et/ou dégénérescence des myocytes adjacents , non typiques des lésions ischémiques associées à la maladie coronarienne ».

La myocardite toxique est une classification étiologique impliquant une lésion directe du myocarde par divers médicaments ou substances. Bien que variables, les caractéristiques histologiques se composent de 2 modèles principaux : un stade précoce avec des foyers de myocytes uniquement nécrotiques/endommagés et la phase ultérieure de « myocardite ». La myocardite toxique indique généralement des stades inflammatoires de lésions myocardiques induites par les catécholamines. La toxicité des catécholamines sur le cœur a été décrite pour la première fois chez des patients atteints de phéochromocytome. Ces lésions ont été décrites chez des patients présentant des hémorragies sous-arachnoïdiennes et, plus récemment, dans des cœurs de donneurs rejetés à la transplantation chez des personnes déclarées décédées sur des critères neurologiques, secondaires à la libération de catécholamines lors de la « tempête sympathique » suivant la mort cérébrale ou administrées comme support pharmacologique matériel ).  Le large spectre de ces lésions a été étudié en détail dans l'examen pathologique de routine des cœurs de donneurs impropres à la transplantation.

Les deux adolescents avaient des présentations cliniques similaires sans symptômes cardiaques évidents. Leur histopathologie n'a pas démontré une myocardite typique. Dans ces cas, on voit des infiltrats lymphocytaires (ou à cellules géantes) avec une nécrose myocytaire adjacente ; les changements tels que les myocytes hyperéosinophiles et les bandes de contraction sont absents. Dans ces 2 cas post-vaccinaux, il existe des zones de bandes de contraction et de myocytes hyperéosinophiles distinctes de l'inflammation. Ce schéma de blessure est plutôt similaire à ce que l'on voit dans le myocarde des patients qui reçoivent un diagnostic clinique de cardiomyopathie Takotsubo, toxique ou de stress, qui est une lésion myocardique temporaire qui peut se développer chez les patients présentant des facteurs de stress physiques, chimiques ou parfois émotionnels extrêmes.

La cardiomyopathie de stress est un processus ischémique médié par les catécholamines observé dans les états riches en catécholamines en l'absence de maladie coronarienne ou de spasme. Elle a également été appelée « lésion myocardique neurogène » et « syndrome du cœur brisé ». Les poussées de catécholamines peuvent avoir plusieurs déclencheurs (réponse de combat/fuite, pathologie surrénalienne, etc.). Les mécanismes proposés pour l'étourdissement médié par les catécholamines dans la cardiomyopathie de stress comprennent le spasme épicardique, le dysfonctionnement microvasculaire, la contractilité hyperdynamique avec obstruction du ventricule moyen ou des voies d'éjection et les effets directs des catécholamines sur les cardiomyocytes.

L'étourdissement du myocarde médié par les catécholamines peut être dû à une lésion directe des myocytes, car des catécholamines élevées diminuent la viabilité des myocytes par une surcharge cyclique de calcium médiée par l'adénosine monophosphate. Les catécholamines sont également une source potentielle de radicaux libres dérivés de l'oxygène, qui peuvent interférer avec les transporteurs de sodium et de calcium, entraînant éventuellement un dysfonctionnement des myocytes par augmentation de l'afflux de calcium transsarcolemmal et une surcharge de calcium cellulaire.

Sur le plan histologique, les effets des catécholamines ont été associés à une nécrose des bandes de contraction, caractérisée par des sarcomères hypercontractés, des bandes transversales éosinophiles denses et une réponse inflammatoire mononucléaire interstitielle distincte de l'inflammation polymorphonucléaire observée avec l'infarctus. De plus, les cellules mononucléaires ne provoquent pas la nécrose des myocytes ; il y a une distribution distincte et séparée.

Nous soupçonnons que les changements cardiaques aigus observés chez ces 2 garçons sont le résultat d'effets médiés par l'épinéphrine sur les cardiomyocytes. Ces événements ont généralement un pronostic favorable; cependant, certains patients peuvent mourir de la cause sous-jacente (non cardiaque) des signes myocardiques (p. ex., comme dans le cas d'une hémorragie sous-arachnoïdienne). Histologiquement, des myocytes hyperéosinophiles diffus, des bandes de contraction et une myocytolyse coagulante sont observés, avec un schéma inégal et aléatoire et un infiltrat de cellules neutrophiles/mononucléaires. Avec une survie plus longue, une ischémie myocardique globale peut se développer.

Cette réaction post-vaccinale peut représenter une réponse immunitaire trop exubérante, la lésion myocardique étant médiée par des mécanismes immunitaires similaires à ceux décrits avec le SRAS-CoV-2 et les tempêtes de cytokines du syndrome inflammatoire multisystémique. Le syndrome inflammatoire multisystémique est une maladie systémique rare qui se manifeste par une fièvre persistante et une inflammation extrême suite à une exposition au SARS-CoV-2. Les enfants atteints ont une fièvre persistante et peuvent avoir des douleurs abdominales aiguës accompagnées de diarrhée ou de vomissements, des douleurs/malaises musculaires et une hypotension. D'autres symptômes signalés comprennent des éruptions cutanées, des ganglions lymphatiques hypertrophiés et un gonflement.

Une réaction d'hypersensibilité est dans le diagnostic différentiel ; cependant, la rareté ou l'absence d'éosinophiles serait inhabituelle. Le dénominateur commun d'une réaction d'hypersensibilité est l'infiltrat éosinophile, qui peut être le principal composant inflammatoire ou faire partie d'un tableau complexe d'inflammation mixte avec des lymphocytes, des macrophages, des plasmocytes, des microgranulomes mal formés et des cellules géantes. Une étude d'autopsie de 69 cas de myocardite d'hypersensibilité a examiné le spectre des résultats histologiques, y compris la distribution des infiltrats et l'étendue et la composition des infiltrats. Les auteurs ont rapporté que la myocardite d'hypersensibilité était "définie par la présence d'éosinophiles, un infiltrat lymphohistiocytaire mixte le long des plans de séparation naturels et une absence de fibrose ou de tissu de granulation dans les zones d'infiltrat".

Malgré une investigation moléculaire, l'étiologie de la fibrose dans le cas A n'est pas claire. Il est concevable que ce processus ait commencé avec la première dose de vaccination et que les effets myocardiques initiaux se soient résolus et guéris avec le temps. La deuxième dose peut avoir redémarré le processus. On pourrait s'attendre à une cicatrisation/réparation après quelques semaines, bien que la cicatrisation dans le cas A semble plus organisée que l'intervalle de 3 semaines entre les doses de vaccin. De plus, ce n'est que dans un des cas. Il reste possible que la fibrose représente une cardiomyopathie arythmogène. Malheureusement, les tests moléculaires cardiaques étaient équivoques.

Indépendamment de l'étiologie de la fibrose, l'étendue de la cicatrisation en elle-même est potentiellement arythmogène et peut être un facteur contributif à la lésion myocardique post-vaccinale aiguë. De même, l'hypertrophie cardiaque dans le cas B peut avoir rendu le cœur plus sensible à une arythmie. Le point clé est que puisque ces garçons sont morts subitement et de façon inattendue dans leur sommeil sans réanimation, si l'arythmie avait été due à la cicatrice myocardique (garçon A) ou à la cardiomégalie (garçon B), alors la lésion myocardique globale fulminante ne serait pas un découverte attendue. Ces 2 antécédents cliniques soutiennent l'étiologie de la lésion myocardique aiguë en tant que facteur principal, et non comme un artefact secondaire agonique ou post-réanimation.

Deux adultes (âgés de 42 et 45 ans) atteints de myocardite diagnostiquée histologiquement (un à l'autopsie et un par biopsie) à la suite de vaccinations par l'ARNm du SRAS-CoV-2 ont récemment été signalés.  L'un s'est produit 10 jours après avoir reçu la première dose de vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 et l'autre 14 jours après avoir reçu la deuxième dose d'ARNm-1273 (Moderna). Histologiquement, les deux ont été décrites comme des myocardites « fulminantes » avec « lésions cardiomyocytaires multifocales associées à une infiltration inflammatoire mixte ». En plus des zones de nécrose des myocytes associées à l'infiltrat inflammatoire, les photomicrographies démontrent des changements ischémiques distincts de l'inflammation, similaires à nos découvertes.

La tempête de cytokines a été décrite avec une réponse inflammatoire excessive et incontrôlée, et il existe une boucle de rétroaction entre les catécholamines et les cytokines. Les complications cliniques peuvent inclure une atteinte cardiaque, une détresse respiratoire et une hypercoagulation. La lésion myocardique observée dans ces cœurs post-vaccinaux a un aspect histologique similaire à la cardiomyopathie de stress médiée par les catécholamines et à une infection grave par le SRAS-CoV-2, y compris la myocardite, qui est associée au syndrome de libération de cytokines. Reconnaître que ces cas sont différents de la myocardite typique et que la tempête de cytokines a une boucle de rétroaction connue avec les catécholamines peut aider à orienter le dépistage, le diagnostic et le traitement.

Remarques de l'auteur

Un contenu numérique supplémentaire est disponible pour cet article sur https://meridian.allenpress.com/aplm dans la table des matières d'août 2022.

Les auteurs n'ont aucun intérêt financier pertinent dans les produits ou entreprises décrits dans cet article.

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