Qu’attend-on pour utiliser l’ivermectine ?

Un traitement efficace contre la covid existe, selon un nombre croissant d’experts. Il réduit la mortalité de plus de 80%, est bon marché et sans danger. Il est pourtant encore largement ignoré en Suisse romande, et curieusement dédaigné par le service de pharmacologie des HUG. Pour quelles raisons, et jusqu’à quand? Un (long) billet, d’abord pour parler de l’efficacité du traitement, et ensuite pour évoquer la situation en Suisse romande. J’y ai mis beaucoup d’énergie, en espérant sincèrement qu’il puisse faire bouger les choses. Merci d’avance du temps que vous prendrez à le lire et bonne lecture.

“Je ne peux pas continuer à vivre ça”

Nous sommes le 8 décembre dernier. Le Dr Pierre Kory, médecin pneumologue et intensiviste, s’exprime devant le Sénat américain. Membre de la FLCCC (“Front Line covid-19 Critical Care Alliance”), un groupe d’une dizaine de professeurs et médecins spécialisés dans les soins intensifs qui totalisent collectivement près de 1000 publications médicales à leurs noms, il avait été l’un des premiers, au printemps, à plaider pour l’usage des corticostéroïdes devant ce même Sénat. Cette pratique est par la suite devenue le standard, après sa validation par l’essai RECOVERY britannique. Le Dr Kory, cette fois-ci, prône la mise en place d’un traitement précoce de la covid qui permettrait de désengorger les hôpitaux, et surtout de sauver des vies.

“Je vois les patients tous les jours. Ils meurent. Le temps qu’ils arrivent à l’hôpital, ils sont déjà en train de mourir. Un traitement précoce est la clé. Nous devons décharger les hôpitaux. Nous sommes fatigués.”

La voix se brise un peu. Le Dr Kory est ému, tendu. Que l’un des sénateurs, Gary Peters, l’ait accusé, lui et les autres spécialistes convoqués à cette audition, de ne pas être des scientifiques, mais des politiciens, avant de quitter la salle sans même assister à la première présentation aura probablement contribué à ce qu’il ait les nerfs à vif.

“Je ne peux pas continuer à vivre ça. Si vous lisez mon manuscrit (*), et si je dois retourner au travail la semaine prochaine, avec d’autres morts qui auraient pu être évitées… Je ne peux pas vivre ce traumatisme. Je ne peux pas continuer à prendre soin de patients dont je sais qu’ils auraient pu être sauvés par un traitement précoce. Et le médicament qui les traitera et empêchera leur hospitalisation est l’ivermectine.”

(*) (Le manuscrit en question est une revue et méta-analyse des données cliniques sur l’ivermectine; il est disponible ici, sur le site de la FLCCC, et c’est de cette publication que les données présentées dans la suite de cet article proviennent, sauf mention explicite d’une autre source.)

La vidéo de son intervention (ici sous-titrée en français), vue plusieurs millions de fois par les internautes américains, a permis d’attirer l’attention sur une molécule un peu oubliée, alors que les études sur son efficacité se sont pourtant multipliées ces derniers mois. Il est vrai que les polémiques sur l’hydroxychloroquine, le remdesivir et les vaccins occupaient l’essentiel de l’espace consacré au traitement de la covid dans les médias internationaux.

Une vieille molécule “nobélisée” en 2015

L’ivermectine est pourtant une molécule bien connue puisqu’elle a été découverte au début des années 70. Possédant de fortes propriétés antiparasitaires, elle est utilisée en Europe contre la gale ou les poux. Surtout, en Afrique et en Amérique Latine, elle a permis de lutter efficacement contre plusieurs maladies parasitaires, dont l’onchocercose, une filariose cutanée qui provoque la cécité, ce qui a valu à ses co-découvreurs de recevoir en 2015 le prix Nobel de médecine et physiologie. Des milliards de doses de ce médicament générique ont été prescrites en plus de 40 ans: les interactions médicamenteuses sont faibles, les effets secondaires généralement légers et peu fréquents. Évidemment, s’agissant d’un médicament générique, son prix est très bas.

Le Dr Kory et son collectif ne sont pas les seuls à penser que l’ivermectine peut jouer un rôle déterminant dans la lutte contre la covid-19. Le Dr Thomas Borody, inventeur de la tri-thérapie contre le H. Pylori, la bactérie responsable des ulcères, l’affirmait également cet été à tous les médias qui voulaient bien l’écouter (c’est-à-dire quelques-uns seulement): l’ivermectine est une “vraie tueuse de coronavirus”. 

Baisse de 83% de la mortalité

Une médecin et chercheuse britannique, la Dresse Tess Lawrie, qui dirige une entreprise spécialisée dans l’évaluation indépendante de données médicales et qui est régulièrement mandatée par l’OMS, a repris et vérifié consciencieusement toutes les études présentées dans le rapport de la FLCCC pour publier sa propre méta-analyse, disponible sur son site (rapport) (EtD Framework).  Elle arrive exactement aux mêmes conclusions:

“Nous avons maintenant des preuves solides de l’existence d’un traitement efficace de la covid-19”.

Sa frustration de ne pas être entendue sur un sujet aussi urgent l’a conduite à adresser un message vidéo à Boris Johnson. 

L’OMS elle-même a récemment confié l’évaluation de l’efficacité de l’ivermectine sur la covid-19 à un chercheur anglais, le Dr Andrew Hill. Les résultats intermédiaires de sa méta-analyse d’essais contrôlés randomisés, présentée lors d’un colloque organisé par la société française Medincell, sont impressionnants: l’ivermectine conduirait notamment à une baisse de la mortalité de 83% (le même chiffre de plus de 80% est obtenu de manière indépendante par la FLCCC et par la Dresse Tess Lawrie)!

Une nouvelle hydroxychloroquine?

Il semble toutefois que la polémique colle à la peau des traitements génériques peu coûteux contre la covid-19. Ainsi, la page Wikipédia consacrée en anglais à l’ivermectine comporte un paragraphe “désinformation” qui affirme avec assurance que le témoignage du Dr Kory est une ”théorie marginale”, “une métastase de théories de la conspiration similaires autour de l’hydroxychloroquine”. Le journal 20 minutes (France), quant à lui, titre son article consacré à l’ivermectine, écrit avec la collaboration des professeurs Mathieu Molimard et Dominique Costagliola et préfacé d’un “FAKE-OFF” en majuscules et en gras du meilleur effet, “Non, l’ivermectine n’est pas un médicament ‘très efficace’ contre la maladie” .

L’article en question a très mal survécu à sa critique systématique et très documentée par France-Soir, dont la lecture est recommandée, ainsi que celle de la Foire aux questions de la FLCCC (FAQ traduite ici en français) pour se faire une idée claire des enjeux sur le plan scientifique. Depuis, des articles plus favorables ont été publiés, notamment par le Times de Londres, et, tout récemment, par Paris-Match. Il n’en reste pas moins que le débat promet d’être vif. Alors qu’en est-il réellement? Assistons-nous à un remake des débats entre les pro et les anti-Raoult / hydroxychloroquine, avec les mêmes personnes et les mêmes arguments?

Oui et non, mais, en fait, plutôt non.

Le débat sur l’hydroxychloroquine est devenu insoluble à cause de deux réalités irréconciliables, que l’on peut très grossièrement résumer ainsi: les études portant sur le traitement précoce, utilisant le protocole du professeur Raoult ou l’une de ses variantes, montraient de bons résultats, mais il s’agissait d’essais observationnels ou de séries de cas, deux niveaux de preuve jugés insuffisants pour établir définitivement la validité d’un traitement. Les études méthodologiquement plus robustes, les essais contrôlés randomisés (ci-après ECR) montraient au mieux une tendance positive en cas de traitement précoce, mais non-significative. Les partisans du protocole de lHU de Marseille relevaient que la plupart des ECR ne testaient pas véritablement le protocole. Les critiques leur répondaient que sans ECR, on ne pouvait valider le traitement. En plus de ce dialogue de sourds, il faut ajouter les complications provoquées par, en vrac, une étude frauduleuse qui a conduit à l’arrêt de plusieurs essais en cours, les lourdes et peu judicieuses interventions de l’Etat et des institutions publiques, qui, en France comme en Suisse, ont limité l’accès des médecins généralistes à l’hydroxychloroquine, et finalement la prise de position du président Trump en faveur de la molécule dans un débat qui aurait pu et dû rester scientifique et médical.

La situation de l’ivermectine est, ou en tout cas, devrait être différente, pour plusieurs raisons. 

Haut niveau de preuve scientifique

Pour commencer, il existe une quinzaine (et leur nombre augmente rapidement) d’essais contrôlés randomisés (ou ECR, donc), conduits sur près de 3000 patients si l’on inclut les études de prophylaxie (et les essais en cours feront monter ce total à plus de 7000 pour les études sur le traitement). Sur le plan méthodologique, il existe donc pour l’ivermectine ce qui manquait à l’hydroxychloroquine, ces fameux ECR qui fournissent un meilleur niveau de preuve scientifique. Ensuite, contrairement à ce qui s’était produit pour l’hydroxychloroquine, les conclusions des ECR ne sont pas contredites par celles des essais observationnels: l’ivermectine est efficace, selon la quasi totalité des articles publiés ou “prépubliés”, qu’il s’agisse d’ECR, d’essais observationnels ou de séries de cas. Et comme la réduction de 83% de la mortalité relevée plus haut le rappelle, elle est même très efficace. Plus étonnant encore, et autre différence avec le protocole Raoult, l’efficacité s’applique à presque toutes les étapes de la maladie: en prophylaxie, pour éviter de contracter la covid, au stade précoce de la maladie, en traitement ambulatoire, et chez les patients hospitalisés pour des formes plus graves de la maladie. Concernant la prophylaxie, qui n’est pas étudiée dans la méta-analyse de l’OMS, une étude argentine montre par exemple qu’en 3 mois, aucun des 788 travailleurs de la santé suivant un traitement prophylactique d’ivermectine n’avait contracté la maladie, contre plus de la moitié du groupe contrôle.

Ces résultats ont aussi trouvé une confirmation dans les travaux de l’analyste de données Juan J. Chamie, qui a étudié l’impact des campagnes de distribution d’ivermectine dans différents pays d’Amérique latine, et prépublié ses résultats concernant le Pérou. Ses analyses révèlent un impact marqué de la distribution d’ivermectine sur la courbe épidémique, comme dans la province paraguayenne d’Alto Parana, dont le gouverneur, après avoir été soigné lui-même avec de l’ivermectine, était tellement convaincu de son efficacité qu’il en a initié la distribution dans son État, en prétextant une campagne de “vermifugation” pour ne pas s’attirer les foudres des autorités sanitaires nationales, alors hostiles au traitement. Un autre extrait de la présentation du Dr Kory au Sénat fournit quelques éléments issus de ces travaux (sous-titres en français).

Ivermectine en Suisse romande? Connais pas!

Nous avons donc une molécule prometteuse, portée par des résultats méthodologiquement solides et spectaculaires, découverte il y a longtemps donc devenue peu coûteuse, dénuée d’effets secondaires problématiques, et qui n’est peut-être plus très loin d’être validée par l’OMS. Selon le Dr Andrew Hill, en faisant la somme des ECR existants et en y ajoutant les études qui seront prochainement terminées, nous ne sommes en effet plus qu’à quelques semaines d’avoir un nombre total de patients comparable à celui qui avait permis à l’OMS de valider l’utilisation du remdesivir de la firme Gilead — dont nous rappelons qu’il n’a non seulement jamais fait la preuve de son efficacité sur le plan de la mortalité des patients, mais s’est avéré finalement inutile voire dangereux, au point de ne plus être recommandé par l’OMS. Nous avons les données épidémiologiques concordantes de J. Chamie. Nous trouvons aussi dans le collectif FLCCC et son millier de publications médicales, dans l’analyse méthodique et compétente de la Dresse Lawry, ainsi que dans les résultats intermédiaires d’Andrew Hill pour l’OMS, autant de validations de la part d’instances faisant référence.

On s’attend donc à ce que le monde médical suisse-romand soit enthousiaste, ou à tout le moins intéressé. Ce n’est malheureusement pas encore le cas, probablement en bonne partie parce que les informations sur les traitements génériques circulent moins rapidement que les autres.

Je vous épargne les récits recueillis par des connaissances qui ont cherché à obtenir de l’ivermectine: des succès, mais aussi le refus de généralistes qui n’en avaient jamais entendu parler, ou même, dans un cas, une forte réticence du pharmacien à remettre le produit malgré la prescription médicale, une situation insolite à laquelle on s’habitue depuis l’arrivée de la covid. 

Mais il y a plus ennuyeux.

Les HUG et leurs (spin) doctors

Le service de pharmacologie des HUG, qui publie régulièrement des avis très consultés sur les différents traitements proposés contre la covid, a récemment mis à jour sa fiche consacrée à l’ivermectine (6.01.2021). Celle-ci conclut sobrement que l’évidence n’est pas concluante et que l’ivermectine n’est donc pas recommandée hors essai clinique. Point final. Comment les HUG arrivent-ils à une telle conclusion, diamétralement opposée à l’évaluation collective de la FLCCC et à celles des deux experts que sont Tessa Lawrie et Andrew Hill, habitués à rédiger des rapports pour l’OMS? J’ai consulté le document genevois, rédigé par Laure Wainstein et Caroline Samer. On y trouve un “spin” assez marqué, c’est-à-dire une présentation de l’information orientée, de manière à ce qu’elle soit perçue négativement.

Par exemple, dans leur rubrique “à retenir”, qui résume les points essentiels de leur analyse, les deux auteures n’évoquent jamais la forte efficacité de la molécule sur la mortalité. Elles “retiennent” par contre que l’ivermectine a des propriétés antivirales in vitro, “mais à des doses 100 fois plus élevées que les doses habituellement utilisées”. Ce qui est absolument exact si l’on se fie à la littérature publiée ce printemps. Seulement, les études in vitro ne permettent souvent pas de prévoir les résultats de l’utilisation clinique d’une molécule sur les patients. Et c’est exactement ce qui s’est passé pour l’ivermectine: lors des essais cliniques publiés par la suite, la molécule s’est avérée efficace en doses usuelles. Cette information n’a donc plus grande pertinence aujourd’hui, mais la mettre en tête des éléments à retenir donne le ton pour la suite.

Laure Wainstein et Caroline Samer retiennent aussi que les résultats des études sont “contradictoires”. Or on ne fait pas grand cas de résultats contradictoires dans les autres rapports, et pour cause: les études, qu’il s’agisse des essais contrôlés randomisés ou des essais observationnels, sont globalement concordantes dans leur conclusion favorable à l’efficacité de l’ivermectine, avec des différences qu’on peut souvent expliquer de façon satisfaisante par les caractéristiques de la population traitée ou les modalités de traitement (dosage et durée).

A retenir également, selon les auteures: la sécurité de l’ivermectine ne serait “pas bien établie dans les infections virales” et “les risques d’interaction médicamenteuses devraient être considérés” Que faire de cette remarque? L’ivermectine étant un médicament antiparasitaire utilisé depuis 40 ans, elle n’a par définition en effet pas été largement appliquée à des infections virales. Personne en dehors des HUG ne semble particulièrement inquiet que cette nouvelle indication puisse remettre en question sa sécurité. Les risques d’interaction médicamenteuse sont eux aussi bien connus, depuis longtemps, et comme le dosage efficace contre la covid est un dosage usuel, là-aussi, pas d’inquiétude majeure.

Quand on quitte la rubrique “à retenir” pour se plonger dans le reste du document, on remarque plusieurs autres éléments contrariants. Par exemple, il manque des études favorables à l’ivermectine, qui sont présentes dans l’article du Dr Kory, pourtant nettement antérieur. Le biais et la qualité des études sont évalués sévèrement, sans préciser la méthodologie utilisée. A titre de comparaison, la Dresse Lawrie utilise une approche standardisée qu’elle mentionne explicitement et a confié à une collègue une relecture indépendante de ses décisions. L’une des études argentines d’Hector Carvallo, aux résultats impressionnants en prophylaxie, est présentée, mais n’est pas prise en compte (son biais n’est pas évalué et elle ne figure pas dans les références). Il ne faut cependant pas exagérer l’importance de ces derniers points, dont certains sont peut-être de simples coquilles qui n’ont pas affecté l’analyse des données. Le problème est surtout que, sur la base de données qui sont globalement similaires à celles prises en considération par Kory, Lawrie et Hill, les deux auteures produisent une recommandation opposée. Elles choisissent délibérément de mettre en avant les informations les plus défavorables au traitement, en occultant dans leurs points “à retenir” la très forte efficacité de l’ivermectine sur la mortalité. C’est un oubli qu’il est très difficile de comprendre, tant cette variable est fondamentale sur le plan clinique.

Une question de priorité

Les HUG n’en sont pas à leur coup d’essai quand il s’agit de dédaigner l’intérêt de solutions génériques avec un excellent rapport bénéfice / risque dans le cadre de la covid-19. La supplémentation en vitamine D, pourtant prônée tant par l’académie nationale de médecine en France que par la revue du praticien, avait reçu le même traitement dans une publication maison antérieure (23.11.2020). 

Au-delà des critiques qu’on pourrait adresser à ce rapport, il repose surtout la question fondamentale des priorités qui déterminent les décisions de traitement.

Imaginons que vous êtes un patient. D’un certain âge. Sur qui pèsent des facteurs de risque. 

On vous donne le choix entre deux traitements. 

Le premier est très sûr, très bon marché, et très efficace sur le risque de mortalité qu’il réduit de 83%. Presque toutes les études publiées jusqu’ici le confirment, la plupart sans soutien financier de l’industrie pharmaceutique, même si davantage de données sont souhaitables pour le valider avec une complète certitude.

Le second n’est pas vraiment sûr, est très cher, et ne produit aucun effet démontré sur la mortalité: il pourrait seulement améliorer “certaines variables cliniques” selon des études subventionnées par son fabricant dont la qualité méthodologique est d’une perfection absolue.

On aura reconnu reconnu d’abord l’ivermectine, puis le remdesivir.

Tout être humain sensé et doué d’un instinct de survie choisirait l’ivermectine.

Or les HUG, si je me base simplement sur leurs publications récentes portant sur le remdesivir (2.12.2020) et l’ivermectine (6.1.2021) vous recommandent, s’il faut absolument choisir entre les deux, le remdesivir, qu’ils portent au rang d’“option thérapeutique”, mais refusent absolument de vous prescrire l’ivermectine. C’est le choix de la pureté méthodologique, au détriment de l’efficacité thérapeutique. C’est un choix difficile à comprendre si la priorité est la survie du patient dans une situation de crise pandémique. Le rapport bénéfice / risque devrait, évidemment, primer sur la perfection méthodologique comme critère de décision. Tous les experts mentionnés plus haut l’ont compris. Pas les HUG. Pourquoi? Je n’en sais rien, mais je trouve cela extraordinairement dérangeant. D’autant plus dérangeant qu’aucun des traitements adoptés contre la covid ne l’a été dans des conditions “parfaites”. Le remdesivir et le plasma de convalescence ont été adoptés alors que l’effet clinique mesuré était faible, et, pour le remdesivir, les effets secondaires importants. Ces deux traitements, ainsi que les anticorps monoclonaux, ont été utilisés avant que les études ne soient révisées par des pairs. Et bien entendu, les campagnes vaccinales ont été organisées alors qu’on était sans données d’études, même en prépublication!

Quel rôle pour l’ivermectine?

L’ivermectine peut jouer un rôlé clé dans une période où, même si les vaccins tenaient à terme toutes leurs promesses, nous avons absolument besoin de stratégies diversifiées de prévention et de traitement. Les signaux épidémiologiques recueillis par J. Chamie donnent le ton: l’ivermectine n’agit pas seulement sur la mortalité, mais aussi sur la transmission du virus. Il faudrait, à l’exemple de ce qui a été judicieusement décidé pour les vaccins, se contenter d’un niveau de preuve suffisant même si on ne le juge pas optimal, plutôt que de perdre de précieuses semaines, voire des mois. Certains pays et régions l’ont compris, et ont commencé à utiliser l’ivermectine: la Macédoine, la Grèce, Belize, L’Uttar Pradesh dans le nord de l’Inde, l’Alto Parana au Paraguay, l’État du Chiapas, au Mexique, 8 régions du Pérou, plusieurs régions en Argentine, etc. La liste s’allonge chaque semaine.

Au vu des blocages institutionnels et des lenteurs politiques en cours, toutes les initiatives privées, qu’elles soient collectives ou individuelles, prennent de l’importance. Ce sont d’ailleurs justement les initiatives privées, en l’absence de soutien des institutions publiques ou des entreprises, qui ont permis le développement de l’ivermectine en tant que traitement: une recherche accomplie sans soutien financier, une distribution qui s’appuie, en Amérique latine, sur des groupes citoyens bénévoles plutôt que sur les institutions de santé publique, et des médecins qui prennent la parole sans être soutenus par leurs hôpitaux: à cause de ses opinions, Pierre Kory a dû changer d’employeur à deux reprises en quelques mois. La FLCCC est, j’ai envie d’écrire évidemment, censurée sur Facebook et Youtube. Même les liens vers des articles hébergés sur les sites des journaux académiques se voient parfois bloqués s’ils évoquent l’ivermectine, comme j’ai pu le constater récemment sur Twitter. La vidéo originale de la Dresse Tess Lawrie que vous pouvez (encore) regarder plus haut a été retirée de Youtube pour violation des “terms of service”. Prenez le temps de la regarder quand vous aurez terminé votre lecture et demandez-vous ce qui a bien pu justifier un tel retrait.

Dans un contexte qui semble donc exagérément hostile à tout traitement générique, c’est au patient de prendre sa santé en main. J’ai mis en place ce site pour proposer des traductions en français de la documentation de la FLCCC sur l’ivermectine et de sa revue de la littérature qui s’y rapporte. Vous y trouverez des protocoles clés en main avec les dosages proposés par la FLCCC pour la prévention et le traitement de la covid. Je vous encourage à le consulter, et à en parler à votre médecin traitant, documentation en poche, qu’il s’agisse de traitement ou même de prévention. Ne lui en voulez pas s’il n’est pas au courant, l’information, on l’a vu, ne circule pas bien. Peut-être sera-t-il d’accord de vous en faire une prescription sur la base de cette documentation et de sa propre appréciation. Peut-être le pharmacien sera-t-il ensuite d’accord de vous dispenser le médicament. Je ne vois pas d’autre manière pour faire bouger les choses.

Les choses sont indiscutablement en train d’évoluer dans la bonne direction depuis la publication initiale de cet article: la NIH américaine a changé sa recommandation pour l’usage de l’ivermectine de “défavorable” à “neutre”, ouvrant la voix à une prescription facilitée par les médecins généralistes américains. En Suisse romande, au moins un centre médical a commencé à prescrire de l’ivermectine à ses patients covid. Pierre Kory parlait de “traitement miracle”, une expression que je n’aime pas. Dans le domaine scientifique, on parle toujours en terme de probabilités. Des inconnues subsistent sur l’efficacité de l’ivermectine, il faudrait plus de données, que nous finirons par obtenir dans les semaines à venir. Mais les probabilités sont très en faveur de sa capacité à avoir un impact marqué sur la mortalité et la courbe épidémique si on prend aussi en compte l’usage prophylactique. Il faut absolument l’utiliser. Comme le conclut la Dresse Lawrie dans son adresse à Boris Johnson:

“Puissions-nous maintenant commencer à sauver des vies”.

C’est tout ce que je nous souhaite.

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