Une caractéristique distinctive de la protéine de pointe SARS-CoV-2 est sa capacité à fusionner les cellules, produisant ainsi des syncytia trouvées chez les patients COVID-19. Ce document explique comment cette capacité permet à la spike de provoquer des complications liées au COVID-19 ainsi que des effets secondaires des vaccins COVID-19, et suggère comment ces effets peuvent être évités.
introduction
Une caractéristique du COVID-19 sévère est l'abondance de syncytia, les produits de la fusion entre deux ou plusieurs cellules dans les poumons des patients [ 1 – 3 ]. Ces syncytia ont été attribués à la capacité de la spike, une protéine codée par le SRAS-CoV-2, à fusionner les cellules les unes aux autres, et ont incité à rechercher des médicaments qui pourraient empêcher cette fusion cellulaire. Récemment, Braga et ses collègues [ 3 ] ont identifié un ensemble de médicaments déjà approuvés qui empêchent la fusion cellulaire induite par les pointes et inhibent TMEM16F, une protéine qui a deux activités [ 4 ]. L'une, un canal ionique activé par le calcium, régule la sécrétion de chlorure, tandis que l'autre, une scrambase lipidique, déplace la phosphatidylsérine (PS) à la surface cellulaire, dans un processus connu sous le nom d'externalisation de PS.
L'externalisation de la PS est requise pour la fusion cellulaire dans de nombreux systèmes, [ 5 , 6 ], ce qui explique pourquoi l'inhibition d'une scramblase empêche la formation de syncytia induite par les spikes. Cependant, Braga et ses collègues ont conclu que bien que l'externalisation du PS « soit nécessaire pour la fusion de la membrane plasmique, la sécrétion de chlorure pourrait avoir une importance dans la pathogenèse du COVID-19 » [ 3 ]. Cette hypothèse, selon laquelle l'activité scramblase a simplement aidé à identifier le canal ionique comme cible thérapeutique potentielle, reflète une opinion commune selon laquelle les syncytia produits dans le corps par des virus infectieux sont sans conséquence.
Pour évaluer cette hypothèse, examinons comment la fusion cellulaire et les syncytia qu'elle produit pourraient être impliquées dans COVID-19.
La fusion cellulaire comme déclencheur de la cascade de la coagulation sanguine
La découverte de syncytia chez les patients COVID-19 a conduit à suggérer que «les propriétés fusogènes des cellules infectées par le MERS-CoV et le SARS-CoV-2 pourraient être liées à la pathogenèse de la thrombose», [ 2 ] une complication majeure de COVID- 19 [ 7 , 8 ].
Quel pourrait être ce lien ?
Je voudrais suggérer deux candidats : l'activité scramblase associée à la fusion cellulaire induite par des spikes, [ 3 ] et la mort cellulaire.
Plusieurs observations suggèrent que l'activité de la scramblase induite par la spike [ 3 ] peut être capable de provoquer une thrombose.
Premièrement, l'externalisation du PS causée par les brouillages permet non seulement la fusion cellulaire, mais contrôle également les étapes limitant la vitesse de la cascade de la coagulation sanguine [ 9 - 11 ] ( Figure 1 ).
| Terminologie et abréviations | |
|---|---|
| Fusion cellulaire | Un processus de fusion de deux ou plusieurs cellules en une seule en fusionnant leurs membranes plasmiques. |
| Fusogène | Un agent, souvent une protéine telle que le pic SARS-CoV-2, capable de fusionner les membranes cellulaires. Les fusogènes viraux fusionnent l' enveloppe virale à la membrane plasmique de la cellule cible et peuvent fusionner les membranes plasmiques des cellules adjacentes les unes aux autres. |
| Syncytium ( pluriel syncytia ) | Cellule multinucléée produite par la fusion de deux ou plusieurs cellules. Le terme vient du grec syn « ensemble » et kytos « boîte ou cellule ». |
| Heterokaryon | Un syncytium produit à partir de plus d'un type de cellule, par exemple un pneumocyte fusionné à un progéniteur épithélial ou à un leucocyte. |
| Homocaryon | Syncytium produit à partir de cellules du même type, comme ce serait le cas avec la fusion de deux ou plusieurs pneumocytes. |
| Hybride cellulaire | Progéniture mononucléaire de syncytia, produite une fois qu'un syncytium subit une mitose. Par exemple, les hybridomes sont fabriqués en fusionnant des leucocytes avec des cellules de plasmocytome pour obtenir des hybrides qui produisent des anticorps monoclonaux. |
| PS (phosphatidylsérine) | Le lipide membranaire anionique (chargé négativement) le plus abondant. Dans les cellules vivantes, la PS est activement déplacée vers le côté cytoplasmique de la membrane plasmique. |
| brouille | Des protéines, telles que TMEM16F, qui randomisent ou brouillent la distribution asymétrique du PS à travers la membrane, un processus connu sous le nom d' externalisation du PS . |
Deuxièmement, une déficience en TMEM16F, la scramblase identifiée par Braga et ses collègues, est responsable du syndrome de Scott, un trouble de la coagulation [ 12 ] suggérant que cette scramblase est impliquée dans la coagulation du sang.
Troisièmement, les infections virales provoquent une thrombose principalement en déclenchant l'assemblage de ce qu'on appelle le fusible qui déclenche la cascade de la coagulation sanguine [ 13 , 14 ]. Ce fusible, également connu sous le nom de ténase extrinsèque, est formé par le facteur tissulaire (TF) et le facteur VIIa sur la surface externe de la membrane cellulaire enrichie en PS externalisé [ 11 ] ( figure 1 ). La combinaison d'ions PS, TF et calcium peut augmenter l'activité du facteur VIIa d'un remarquable cinq à huit ordres de grandeur [ 15 , 16 ].
Quatrièmement, le TF et sa réglementation ont été considérés comme des cibles potentielles pour le traitement au COVID-19 [ 17 , 18 ]. Le TF est régulé en contrôlant son expression, par un inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) et en amorçant le TF via un processus appelé décryptage. Le principal candidat pour le décrypteur est PS externalisé [ 10 ]. Comment l'externalisation de PS est induite dans les cellules exprimant TF n'est pas claire [ 11 ].
L'hypothèse de la tenase syncytiale
La synergie du TF et du PS externalisé dans l'activation du FVIIa, et le rapport selon lequel les syncytia induits par les pointes externalisent le PS [ 3 ] suggèrent ensemble une hypothèse selon laquelle ces syncytia peuvent être une plate-forme pour l'assemblage d'une ténase extrinsèque capable de déclencher la cascade de la coagulation sanguine ( Figure 2 )
Figure 2 : Syncytia induite par le pic SARS-CoV-2 comme plate-forme pour déclencher la cascade de la coagulation sanguine.
Le SARS-CoV-2 est recouvert d'une enveloppe, qui est fusionnée à la
membrane cellulaire par pointe une fois que cette protéine est activée
en se liant à l'un de ses récepteurs et traitée par une protéase
membranaire (les deux ne sont pas représentés par souci de simplicité).
La cellule infectée produit des composants viraux, notamment des
pointes. Désormais, la pointe peut fusionner la membrane de la cellule
hôte avec la membrane d'une cellule adjacente si cette cellule possède
également un récepteur de pointe. Braga et ses collègues [ 3
] ont découvert que la fusion cellulaire induite par les pointes est
associée à l'activation de TMEM16F, une scramblase qui extériorise la
PS. Ce commentaire propose que PS externalisé par pointe permet la
formation de la ténase extrinsèque ( Figure 1),
le principal déclencheur de la cascade de la coagulation sanguine lors
des infections virales. Le pic du SRAS-CoV-2 peut également fusionner
les cellules si le virus n'est pas infectieux, ou même si le pic est
incorporé dans les vésicules membranaires, [ 22
] comme les vésicules extracellulaires libérées par les cellules
infectées. Ce mécanisme est connu sous le nom de fusion de l'extérieur [
21
], car la particule virale ou une vésicule fournit un pont entre les
membranes. Étant donné que les syncytia produits par ces mécanismes ne
sont pas infectés par le SRAS-CoV-2 dans ce cas, leur origine peut être
difficile à retracer. Notez que TF est chiffré, ce qui signifie qu'il
est incapable d'activer le FVIIa, jusqu'à ce qu'il soit déchiffré par le
PS externalisé [ 10 ].
Trois conditions devraient être remplies par ce mécanisme pour provoquer une thrombose cliniquement significative. Premièrement, les syncytia devraient exprimer le TF, ce qui est probablement dû au fait que les cellules endothéliales expriment le TF lors d'infections virales [ 8 ] tandis que les poumons sont abondants dans d'autres types de cellules qui expriment cette protéine [ 10 ]. Deuxièmement, les syncytia doivent entrer en contact avec le sang, ce qui peut se produire si des syncytia se forment dans un vaisseau sanguin ou si les vaisseaux sanguins fuient, une affection courante dans les infections virales, y compris COVID-19 [ 19]. Enfin, l'activité ténasique doit être suffisamment abondante pour déclencher la cascade de la coagulation. Ce point de basculement dépendrait du nombre et de la taille des syncytia, qui seront définis par l'étendue de l'infection, ainsi que de l'état de coagulation d'un patient.
Thrombose par la mort
Les grands syncytia fabriqués par les fusogènes viraux sont susceptibles de mourir, du moins en culture tissulaire. Par conséquent, la deuxième hypothèse suggère que les syncytia formés par les cellules tapissant un vaisseau sanguin pourraient contribuer à la thrombose simplement en mourant parce qu'en se détachant, ils découvriraient une zone de la membrane basale thrombogène d'une surface égale à celle de nombreuses cellules mononucléées. Parce que même une seule fibre de collagène de 20 microns, le composant principal de la membrane basale, est suffisante pour déclencher la coagulation dépendante des plaquettes [ 20 ], le patch exposé par le syncytium mourant qui est composé de plus de plusieurs cellules peut être assez grand pour produire un thrombus en activant les plaquettes ( Figure 1 , en bas à droite).
Étant donné que même un thrombus peut causer des problèmes ou même la mort, la contribution potentielle des syncytia à la thrombose COVID-19 en activant la ténase ou en découvrant un patch de la membrane basale pourrait être cliniquement pertinente.
Le SARS-CoV-2 peut être capable d'engager l'un ou l'autre mécanisme à la fois localement, en fusionnant les cellules infectées, et à distance.
Thrombose à distance
Le pic de SARS-CoV-2, comme d'autres fusogènes viraux, peut fusionner les cellules de deux manières ( Figure 2 ). Pour fusionner de l'intérieur, le virus fait qu'une cellule infectée produit des composants viraux, y compris des pointes, qui sont transportées jusqu'à la membrane plasmique. Une fois là-bas, la pointe peut fusionner la cellule infectée à une cellule adjacente qui possède un récepteur de pointe. Un autre mécanisme, la fusion de l'extérieur, est exécuté par des particules virales ou des vésicules lipidiques parsemées de pointes qui servent de pont entre deux cellules [ 21 , 22 ] Cela signifie que les vésicules extracellulaires produites chez les patients COVID-19 [ 23 ] peuvent être capables pour former des syncytia et ainsi provoquer une thrombose même dans les tissus qui ne sont pas infectés par le virus.
Inflammation et fibrose
Outre la médiation de la coagulation du sang, la cascade de la coagulation est en corrélation avec les voies de signalisation qui régulent l'inflammation, la fibrose et certaines autres conditions associées au COVID-19 [ 24 ]. Par conséquent, si les syncytia produits par le pic déclenchent la cascade de la coagulation sanguine, cette activité contribuerait au COVID-19 au-delà de l'induction d'une thrombose.
Fusion cellulaire et variantes préoccupantes du SARS-CoV-2
Alors que le pic peut fusionner les virus aux cellules et les cellules entre elles, les mécanismes sous-jacents de ces deux activités ne sont pas identiques. Par exemple, les sérums de patients COVID-19 convalescents neutralisent la fusion du virus avec les cellules mais n'empêchent pas la fusion des cellules [ 22 ]. De même, la modification du pic du SRAS-CoV, qui provoque un syndrome respiratoire aigu sévère, pour permettre la maturation de cette protéine par la furine, une protéase qui traite également le pic du SRAS-CoV-2, augmente la capacité du SRAS-CoV à fusionner plusieurs fois les cellules avec peu d'effet sur la fusion virus-cellule [ 25 ]. Enfin, une seule mutation dans un pic de coronavirus porcin permet à cette protéine de provoquer une fusion cellule-cellule à des quantités à peine détectables sans affecter la capacité du virus à infecter [ 26 ].
Ces observations signifient que certaines variantes du SRAS-CoV-2 peuvent différer dans l'incidence de la fusion cellulaire et donc de ses conséquences, notamment la capacité de persister dans le corps en utilisant la transmission de cellule à cellule, [ 27 ] un mécanisme également utilisé par le VIH. [ 28 , 29 ]. Cette prédiction est cohérente avec le rapport selon lequel les nouvelles variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 présentent des mutations associées à un gain de formation de syncytia [ 30 ].
La douleur des réseaux neuronaux (confus)
Les manifestations neurologiques, y compris la douleur, sont fréquentes chez les patients COVID-19 [ 31 ]. Alors que le SRAS-CoV-2 est susceptible de contribuer à ces symptômes de plusieurs manières, court-circuiter les réseaux neuronaux en fusionnant des neurones peut expliquer non seulement comment certains symptômes neurologiques apparaissent, mais aussi pourquoi ils durent une fois l'infection éliminée.
Le fait que la fusion des neurones puisse causer des problèmes neurologiques a été considéré dans d'autres maladies induites par des virus. Chez les animaux, des symptômes neurologiques sévères de la pseudorage, une maladie également connue sous le nom de démangeaison folle, ont été liés à la capacité du virus de la pseudorage à coupler électriquement l'activité des neurones en fusionnant leurs axones [ 32 , 33 ]. Comment un tel couplage pourrait également contribuer à la perte de l'odorat, un symptôme courant de COVID-19, peut être glané à partir d'expériences sur le nématode C. elegans dans lesquelles la fusion de deux neurones chimiosensoriels fonctionnellement différents a altéré la chimiosensation [ 34 ].
Chez l'homme, la fusion entre les neurones et les cellules gliales, qui entourent les corps neuronaux, a été proposée pour expliquer l'origine et la persistance de la douleur neuropathique qui peut durer des mois après la phase aiguë du zona (zona) [ 35 ]. Cette fusion a été détectée chez un patient atteint de zona, [ 36 ] confirmée dans un modèle de xénogreffe humaine de cette maladie, [ 37 ] et découverte accidentellement dans un modèle murin non apparenté dans lequel les neurones corticaux ont été infectés par un rétrovirus pseudotypé avec VSV-G , le fusogène du virus de la stomatite vésiculeuse [ 38]. Il reste à déterminer si les fusogènes des rétrovirus endogènes humains (HERV), dont l'expression a été associée à divers troubles neurologiques, fonctionnent comme agents pathogènes de ces maladies en fusionnant des cellules, comme cela a été suggéré, [ 39 ] [ 40 , 41 ]. Ensemble, ces observations signifient que la fusion neuronale anormale induite par des protéines virales n'est pas limitée à un fusogène particulier ou à certains neurones.
Le pic SARS-CoV2 peut-il fusionner les neurones du corps humain ? Un pic a été détecté dans le cerveau de patients décédés de COVID-19, [ 42 ] bien que l'abondance du SRAS-CoV2 dans le système nerveux soit encore débattue [ 43 , 44 ]. Cependant, compte tenu de l'efficacité avec laquelle le pic du SRAS-CoV2 fusionne les cellules [ 22 ] et de la complexité des réseaux neuronaux, la possibilité que le pic puisse les perturber en fusionnant certains de leurs composants ne semble pas être négligeable, comme un rapport récent le soutient également de manière convaincante en démontrant cette pointe peut fusionner les neurones dans les organoïdes du cerveau [ 45]. Si le pic conserve cette activité dans le cerveau, il ne serait pas difficile d'imaginer comment les anastomoses neuronales créées par fusion cellulaire peuvent contribuer aux troubles cognitifs associés au COVID-19 [ 31 ].
De tels courts-circuits peuvent durer un certain temps après la disparition d'une infection virale, car les mécanismes qui peuvent les réparer en « déconnectant » les neurones anastomosés ou en les remplaçant peuvent être inefficaces ou inexistants.
Syncytia et d'autres produits de la fusion cellulaire sont des types cellulaires anormaux hétérogènes avec des propriétés émergentes
Les syncytia fabriqués par des virus exogènes sont anormaux par définition car la fusion cellulaire dans le corps est normalement limitée à une poignée de processus physiologiques, tels que la fécondation, la myogenèse et la formation d'ostéoclastes, les cellules qui remodèlent les os [ 6 , 46 ].
Ce que l'on sait des mécanismes de la fusion physiologique – ce qui est beaucoup moins que ce à quoi on pourrait s'attendre compte tenu de sa fonction dans l'organisme – donne l'impression que ces fusions sont planifiées et répétées dans les moindres détails pour garantir que seules les bonnes cellules fusionnent à au bon moment et au bon endroit et que, à l'exception de la fécondation et de la fusion de cellules souches, les syncytia qui en résultent ne tentent pas de proliférer.
Ces mécanismes sophistiqués, cependant, sont annulés par de nombreux virus infectieux, y compris le SRAS CoV-2, qui fusionnent les cellules de manière aléatoire tant que les cellules portent un récepteur apparenté [ 6 , 47 ]. Ce caractère aléatoire signifie que la fusion cellulaire induite par des virus infectieux est un événement violent qui unit avec force deux ou plusieurs systèmes spécialisés et finement réglés qui se trouvent juste à côté l'un de l'autre mais peuvent être très différents dans leurs fonctions, leurs modèles d'expression génique, le stade du cycle cellulaire, l'âge, l'état d'activation et d'autres fonctionnalités.
Par exemple, dans les poumons des patients COVID-19, le SRAS-CoV-2 infecte, et peut ainsi fusionner, plusieurs types de cellules : cellules ciliées dans les voies respiratoires, pneumocytes alvéolaires de type 2 et progéniteurs épithéliaux entre autres [ 1 ]. Quelles sont les propriétés, par exemple, d'un syncytium composé d'un pneumocyte avec un progéniteur épithélial ? Que se passe-t-il si un leucocyte ou une autre cellule portant l'un des récepteurs de pointe [ 48 ] s'y joint ? De plus, le SARS-CoV-2 n'est peut-être pas le seul virus qui produit des syncytia dans COVID-19. Par exemple, HERV-W ENV, le fusogène inactif d'un rétrovirus endogène, [ 49 ] a été détecté dans les leucocytes de patients COVID-19 à des concentrations qui dépassaient de plusieurs ordres de grandeur celles des cellules de donneurs sains [ 50]. Si le SRAS-CoV-2 induit également l'expression d'ENV HERV apparentés, y compris la syncytine-1 fusogène, [ 51 ] le nombre de types cellulaires impliqués dans la fusion cellulaire augmenterait encore plus. Cependant, même sans ce coup de pouce potentiel, il est probable que les patients COVID-19 aient des populations de divers syncytia anormaux.
Quelles sont les propriétés des syncytia anormaux ?
Les propriétés et le devenir des syncytia produits par les virus infectieux dans le corps restent pratiquement inconnus. Cependant, les observations faites dans les systèmes expérimentaux et en étudiant les syncytia physiologiques fournissent quelques indices. L'un d'eux est que les syncytia peuvent devenir anormaux non seulement en combinant des caractéristiques distinctes des cellules parentales qui ne se trouvent pas ensemble dans les types de cellules normales, mais aussi en ayant des propriétés émergentes qui semblent résulter de la réconciliation de modèles d'expression génique distincts sous-jacents à différents types de cellules [ 52 , 53 ].
Par exemple, la fusion de cellules épithéliales bronchiques humaines avec des cellules stromales multipotentes humaines a donné des cellules qui semblaient épithéliales mais qui ne fonctionnaient pas correctement parce que les deux canaux ioniques requis pour maintenir l'équilibre des fluides bronchique et alvéolaire étaient altérés en raison de changements dans l'expression des gènes : une protéine manquait une sous-unité, l'autre était mal exprimée [ 54 ]. De même, des cellules dérivées de la moelle osseuse fusionnées à des hépatocytes dans un modèle murin de lésions hépatiques chroniques ont donné des cellules qui différaient dans leurs modèles d'expression génique des deux types parentaux et, de manière inattendue, ont exprimé des cytokines et des gènes impliqués dans la neurotransmission et dans la voie TGF-β [ 55]. Dans un cas extrême illustrant un phénomène énigmatique appelé extinction, la fusion de cellules d'hépatome avec des fibroblastes a réduit au silence des centaines de gènes spécifiques à l'un ou l'autre type de cellule parentale, produisant ainsi des cellules dédifférenciées [ 56 ]. Même la fusion de cellules appartenant au même type cellulaire peut produire des syncytia aux propriétés nouvelles, comme c'est le cas avec les ostéoclastes, qui résorbent mieux l'os que leurs précurseurs mononucléaires [ 57 ].
Compte tenu des exemples décrits, il n'est pas déraisonnable d'envisager que certains syncytia créés par le SRAS CoV-2, des infections virales associées ou des virus endogènes induits puissent produire des cytokines ou d'autres facteurs de signalisation capables de déréguler l'homéostasie tissulaire localement ou même de manière systémique, comme cela se produit dans COVID-19 pendant les tempêtes de cytokines [ 24 ]. Ces cellules pourraient également devenir des sanctuaires pour le virus, comme cela a été rapporté pour le VIH [28,29], ou en éludant ou en corrompant la surveillance immunitaire, peut-être en fusionnant avec des cellules immunitaires.
Fusion cellulaire et néoplasie
Alors que les rapports publiés sur COVID-19 discutent de grands syncytia, car ces cellules sont les produits les plus visibles de la fusion cellulaire en raison de leur taille et de leurs nombreux noyaux (ainsi souvent appelés cellules géantes multinucléées), elles ne sont pas le seul résultat de la fusion cellulaire. La fusion cellulaire peut produire des cellules binucléées ou trinucléées, qui sont souvent plus abondantes dans les systèmes expérimentaux que les grands syncytia mais pourraient passer inaperçues dans les tissus humains. Même s'ils sont remarqués, ils peuvent ne pas être attribués à la fusion cellulaire, car les distinguer de manière fiable des cellules binucléées produites par une mitose échouée dans les tissus humains peut être difficile, voire impossible avec les outils disponibles [ 58 ].
Un syncytium, surtout s'il n'a que deux ou trois noyaux, peut entrer en mitose pour produire des cellules filles mononucléées. Ces mitoses sont généralement multipolaires et sont donc susceptibles de produire des cellules aneuploïdes avec des aberrations chromosomiques, ajoutant une autre couche de caractéristiques anormales à la progéniture de la fusion cellulaire [ 59 , 60 ]. De telles anomalies peuvent être particulièrement importantes pour les patients atteints de COVID-19 présentant des lésions néoplasiques, car les aberrations chromosomiques contribuent à la progression tumorale [ 61 , 62 ], tout comme les anomalies épigénétiques trouvées dans les produits de fusion cellulaire [ 53 ].
Une autre préoccupation potentielle provient d'un modèle de longue date selon lequel la fusion cellulaire, en particulier la fusion induite par des virus, contribue au développement, à la progression, aux métastases, à la récurrence, à la dormance et à la résistance acquise aux médicaments du cancer (examiné dans : [ 39 , 63 - 65 ]). Ce modèle a été soutenu par des rapports récents d'hybrides cellulaires dans des cancers humains, [ 58 , 66 ] par de multiples observations dans des modèles animaux (examinés dans : [ 39 , 65 , 67 , 68 ]), par des découvertes selon lesquelles les cellules humaines peuvent devenir cancéreuses. par fusion cellulaire, [ 59 , 69 , 70] et en comparant l'évolution des tumeurs et des hybrides cellulaires [ 71 ]. Cependant, il reste à déterminer si des hybrides néoplasiques trouvés chez l'homme [ 58 ] sont fabriqués par des fusogènes viraux, comme cela a été suggéré [ 72 - 74 ]. Néanmoins, par prudence, il peut être raisonnable de surveiller de près l'incidence et la progression des lésions néoplasiques chez les patients COVID-19, comme cela a été proposé [ 75 ].
Cette liste incomplète de mécanismes que la fusion cellulaire peut utiliser pour produire diverses cellules anormales, y compris néoplasiques, suggère que les médicaments qui ciblent la fusion cellulaire, tels que ceux identifiés par Braga et ses collègues [ 3 ], pourraient également être utiles pour prévenir les conséquences néoplasiques potentielles de COVID. -19. Ces médicaments, comme nous allons en discuter, peuvent également être utiles pour prévenir les effets secondaires de certains vaccins COVID-19.
Fusion cellulaire et vaccins COVID-19
La majorité des vaccins COVID-19 disponibles, y compris les quatre vaccins autorisés aux États-Unis et dans l'Union européenne, fonctionnent en exprimant un pic dans les cellules des individus injectés. Ils le font soit en infectant les cellules avec un adénovirus porteur d'un gène de pointe (vaccins AstraZeneca [ 76 ] et Janssen [ 77 ]), soit en les transfectant avec un ARNm de pointe (vaccins Pfizer [ 78 ] et Moderna [ 79 ]). Une fois exprimé, le pic est reconnu par le système immunitaire comme un antigène étranger, déclenchant une réponse immunitaire à la protéine et donc au SARS-CoV-2.
Considérer le pic comme un antigène pourrait détourner l'attention du fait que l'activité principale de cette protéine est de fusionner les membranes biologiques, c'est pourquoi le pic exprimé dans les cellules peut les fusionner en syncytia. Ce fait soulève deux questions qui n'ont pas encore été posées malgré toute l'attention et l'examen minutieux que Spike a reçus [ 80 ]. Le pic fusionne-t-il des cellules si elles sont exprimées par les vaccins ? Et, cette fusion, si elle devait se produire, a-t-elle des conséquences indésirables ?
Étant donné que le pic exprimé par le SRAS-CoV-2 fusionne les cellules chez les patients COVID-19, [ 1 , 2 ] ce pic exprimé par des vecteurs viraux ou par transfection fusionne les cellules humaines dans la boîte, [ 22 , 81 , 82 ] et ce pic fusionne cellules même si elles sont exprimées en quantités indétectables, [ 22 ] il est raisonnable de présumer, jusqu'à preuve du contraire, que le pic fusionne certaines cellules chez les individus injectés.
Cette fusion serait-elle pathogène ?
Si la fusion cellulaire induite par l'expression du pic contribue aux complications du COVID-19, comme ce rapport et les rapports précédents [ 1 , 2 ] l'ont suggéré, alors l'expression du pic par d'autres moyens, y compris ceux utilisés par les vaccins, devrait avoir des effets similaires. Le cas déroutant du vaccin AstraZeneca est cohérent avec cette possibilité.
Une caractéristique inexpliquée de ce vaccin est l' incidence la plus élevée de complications signalées parmi les quatre vaccins [ 83 , 84 ] ( Figure 3 ) , y compris une série de complications thrombotiques [ 85 , 86 ] qui ont suspendu définitivement le vaccin AstraZeneca dans un certain nombre de pays et a retardé son autorisation aux États-Unis [ 87 ]. Ces complications ont été attribuées aux anticorps induits par les adénovirus contre le facteur plaquettaire 4, [ 88 , 89 ] à l'épissage alternatif de la pointe, [ 90 ] et à la liaison des adénovirus ou de la pointe aux plaquettes [ 80 , 89]. Cependant, les mécanismes proposés doivent encore expliquer pleinement pourquoi des événements thrombotiques ont également été rapportés pour les vaccins à ARNm, bien qu'à une incidence plus faible, [ 83 , 91 ] pourquoi ils peuvent survenir dans les jours suivant la vaccination, [ 83 ] pourquoi ils sont aussi rares que ils expliquent heureusement pourquoi le vaccin AstraZeneca a une incidence plus élevée non seulement de thrombose mais aussi de certaines autres complications [ 83 ], et, enfin, comment ces complications peuvent être évitées.
Figure
3 : L'incidence des complications vaccinales suspectées enregistrées
dans la base de données européenne des déclarations d'effets
indésirables suspectés des médicaments (EudraVigilance) [ 109 ] au 6 août 2021. Le nombre de doses administrées à cette date, et indiqué à côté des barres. ont été extraits de : https://vaccinetracker.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/vaccine-tracker.html#distribution-tab .
Si la fusion cellulaire induite par les pointes est pathogène, comme le soutient ce commentaire, alors le classement malheureux du vaccin AstraZeneca devient prévisible car c'est le seul des quatre vaccins qui rend le type sauvage, entièrement fusogène, fournissant [ 76 , 92 ] avec un vecteur optimisé pour exprimer des « niveaux très élevés » de la protéine [ 93 ].
Le Spike utilisé dans les trois autres vaccins a été rendu moins fusogène, apparemment de manière fortuite, tout en optimisant le Spike en tant qu'antigène. Pour améliorer la réponse immunitaire, les développeurs [ 76 , 77 , 79 ] ont stabilisé la structure des pointes par deux mutations qui suppriment un changement conformationnel déclenché par la liaison à l'ACE2 [ 94 , 95 ]. Étant donné que ce changement est impliqué dans l'activation des pointes, [ 48 ] sa suppression a également inhibé plusieurs fois la fusion cellulaire dans un test de culture tissulaire [ 77 ]. Deux mutations supplémentaires introduites dans le vaccin Janssen ont encore diminué cette incidence dans le même test [ 77] en modifiant le site reconnu par la furine, une protéase qui contribue à l'activation des pointes en la clivant en deux sous-unités [ 48 ]. On ne sait pas si ces mutations supplémentaires restent aussi efficaces dans le corps humain, car d'autres protéases peuvent remplacer la furine [ 96 , 97 ] et parce que ce clivage peut ne pas être nécessaire [ 98 ]. Cependant, étant donné que l'abondance de ces protéases varie selon les tissus humains, [ 97 ] modifier le site de la furine pourrait affecter l'incidence ou la localisation de certaines complications. Aucun des développeurs n'a muté le site S2', dont le clivage expose le peptide de fusion, la partie des fusogènes viraux qui pénètre dans la membrane cible [ 99 ].
Ces observations suggèrent une relation entre la fusogénicité des protéines de pointe et l'incidence signalée des effets secondaires. Cette relation est-elle accidentelle ou causale ?
Une relation causale implique deux prédictions vérifiables :
Premièrement, compléter la vaccination avec des médicaments qui empêchent la fusion cellulaire induite par le pic devrait réduire l'incidence des complications, en particulier pour le vaccin AstraZeneca et d'autres vaccins qui expriment le pic de type sauvage [ 100 ]. Un certain nombre de médicaments approuvés qui ont une telle activité, y compris l'ivermectine très controversée, [ 101 - 102 ] ont déjà été identifiés par Braga et ses collègues [ 3 ].
Deuxièmement, les vaccins qui utilisent des fragments de pointe recombinants, [ 103 ] ou d'autres dérivés de pointe qui ne sont sans aucun doute fusogènes, devraient avoir moins de complications que les vaccins qui expriment une pointe entièrement ou partiellement fusogène. Les vaccins qui utilisent le SRAS-CoV2 inactivé (actuellement Sinopharm [ 104 ] et Sinovac [ 105 ]) auraient une incidence intermédiaire de complications car les virus inactivés peuvent toujours fusionner des cellules de l'extérieur ( Figure 2 ), bien que sans la capacité d'exprimer un pic d'incidence de syncytia est limité par le nombre de particules virales injectées. Cette prédiction est cohérente avec les rapports d'innocuité pour les vaccins qui utilisent un virus inactivé [ 106 , 107] mais d'autres études et le suivi de tous les vaccins actuels et futurs dans des bases de données accessibles au public sur les complications vaccinales suspectées, comme le VAERS [ 108 ] aux États-Unis et EudraVigilance [ 109 ] en Europe, fourniraient un ensemble plus vaste de données à évaluer, car a été fait pour comparer les vaccins AstraZeneca et Pfizer [ 83 ].
L'hypothèse selon laquelle la fusion cellulaire médie certaines complications vaccinales doit être testée car l'ampleur de la vaccination COVID-19 appelle à une grande prudence, ce qui n'implique guère de négliger l'activité primaire de l'antigène, et parce que l'hypothèse proposée s'applique à d'autres protéines fusogènes qui on pourrait vouloir exprimer dans le corps humain pour prévenir une infection virale ou une autre maladie. Par exemple, un certain nombre de ces vaccins sont déjà dans le pipeline de Moderna [ 110 ]. L'évaluation des conséquences potentielles de la fusion cellulaire au début du développement d'un vaccin pourrait aider à prévenir les effets secondaires évitables.
Si les vaccins provoquent des complications vaccinales en induisant la fusion cellulaire, on peut se demander pourquoi ces complications sont-elles alors si rares, diverses et se chevauchent-elles avec celles observées dans le COVID-19 ? Peut-être, comme cela a été suggéré, [ 111] le résultat de la vaccination dépend de la façon dont un vaccin est injecté. Si, comme prévu, le vaccin reste strictement intramusculaire, les syncytia qu'il crée peuvent être sans conséquence car ils restent au site d'injection et meurent en temps voulu. Cependant, si un vaccin se propage de manière systémique parce qu'il est accidentellement injecté dans un vaisseau sanguin ou lymphatique, ou pour d'autres raisons, le résultat dépendra de quelles cellules, où et en quel nombre commencent à exprimer le pic et acquièrent ainsi la capacité de fusionner. Par exemple, la fusion de cellules endothéliales entre elles ou avec d'autres cellules portant un récepteur de pointe, notamment les plaquettes [ 112 ] et les péricytes [ 113], pourrait entraîner une thrombose, tandis que la fusion des neurones peut entraîner des manifestations neurologiques. Certaines complications causées par la fusion cellulaire peuvent être spécifiques à un vaccin particulier ou à COVID-19 car les tropismes des vecteurs adénoviraux, des particules lipidiques porteuses d'ARNm et du SRAS-CoV-2 se chevauchent mais ne sont pas identiques [ 48 , 114 , 115 ] A Le facteur contributif pourrait être une prédisposition de certains individus à la fusion cellulaire par des fusogènes viraux, ce qui est difficile à évaluer à l'heure actuelle car la régulation de la fusion cellulaire en général et la régulation de la fusion cellulaire induite par les virus en particulier est encore largement une terra incognita .
En résumé, cet auteur espère que la découverte de syncytia chez les patients COVID-19 aidera à disséquer la fusion cellulaire et ses conséquences, à la fois sur la santé et sur la maladie, en sensibilisant davantage de chercheurs à ce processus fascinant mais souvent négligé. Après tout, nous avons tendance à ne remarquer que ce que nous nous attendons à voir.
REMERCIEMENTS
Je tiens à remercier George Parris, Marta Gyselova, Jyoti Raychaudhuri, Frank Rösl, Dina Spano, Mauro Giacca, Claudia Matteucci, Seungtaek Kim, Olivier Schwartz, Michael Joyner, Allan Klompas, Egor Lazebnik et Andriy Marusyk pour leurs commentaires, discussions et encouragement.
LES CONFLITS D'INTÉRÊTS
L'auteur n'a aucun conflit d'intérêts à déclarer.
Les références
1. Buchrieser J, Dufloo J, Hubert M, Monel B, Planas D, Rajah MM, Planchais C, Porrot F, Guivel-Benhassine F, Van der Werf S, Casartelli N, Mouquet H, Bruel T, Schwartz O. Syncytia formation par des cellules infectées par le SRAS-CoV-2. EMBO J. 2020 ; 39 : e106267. https://doi.org/10.15252/embj.202006267 . [ PubMed ].
2. Bussani R, Schneider E, Zentilin L, Collesi C, Ali H, Braga L, Volpe MC, Colliva A, Zanconati F, Berlot G, Silvestri F, Zacchigna S, Giacca M. Persistance de l'ARN viral, des syncytes de pneumocyte et de la thrombose sont des caractéristiques de la pathologie COVID-19 avancée. EBioMédecine. 2020 ; 61:103104. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.103104 . [ PubMed ].
3. Braga L, Ali H, Secco I, Chiavacci E, Neves G, Goldhill D, Penn R, Jimenez-Guardeño JM, Ortega-Prieto AM, Bussani R, Cannatà A, Rizzari G, Collesi C, et al. Les médicaments qui inhibent les protéines TMEM16 bloquent les syncytia induits par les pointes du SRAS-CoV-2. La nature. 2021 ; 594 : 88-93. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03491-6 . [ PubMed ].
4. Le T, Jia Z, Le SC, Zhang Y, Chen J, Yang H. Une porte d'activation interne contrôle le brouillage des phospholipides TMEM16F. Nat Commun. 2019 ; 10:1846. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09778-7 . [ PubMed ].
5. Zhang Y, Le T, Grabau R, Mohseni Z, Kim H, Natale DR, Feng L, Pan H, Yang H. Le phospholipide scramblase TMEM16F médie la fusion du trophoblaste et le développement placentaire. Sci Adv. 2020 ; 6 : eaba0310. https://doi.org/10.1126/sciadv.aba0310 . [ PubMed ].
6. Brukman NG, Ouïgour B, Podbilewicz B, Chernomordik LV. Comment les cellules fusionnent. J Cell Biol. 2019 ; 218 : 1436-51. https://doi.org/10.1083/jcb.201901017 . [ PubMed ].
7. Hanff TC, Mohareb AM, Giri J, Cohen JB, Chirinos JA. Thrombose dans COVID-19. Suis J Hematol. 2020 ; 95 : 1578-89. https://doi.org/10.1002/ajh.25982 . [ PubMed ].
8. Mackman N, Antoniak S, Wolberg AS, Kasthuri R, Key NS. Anomalies de la coagulation et thrombose chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2 et d'autres virus pandémiques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 ; 40 : 2033–44. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.314514 . [ PubMed ].
9. Zwaal RF, Comfurius P, Bevers EM. Interactions lipides-protéines dans la coagulation sanguine. Biochim Biophys Acta. 1998 ; 1376 : 433-53. https://doi.org/10.1016/s0304-4157(98)00018-5 . [ PubMed ].
10. Grover SP, Mackman N. Facteur tissulaire : un médiateur essentiel de l'hémostase et un déclencheur de thrombose. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 ; 38 : 709-25. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.117.309846 . [ PubMed ].
11. Smith SA, Morrissey JH. Interactions entre les plaquettes et le système de coagulation. Dans : Michelson AD, éditeur. Plaquettes (quatrième édition). Presse académique ; 2019 ; 393–400. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813456-6.00021-7 .
12. Suzuki J, Umeda M, Sims PJ, Nagata S. Brouillage des phospholipides dépendant du calcium par TMEM16F. La nature. 2010 ; 468 : 834-38. https://doi.org/10.1038/nature09583 . [ PubMed ].
13. Furie B, Furie BC. Mécanismes de formation de thrombus. N Engl J Med. 2008 ; 359 : 938–49. https://doi.org/10.1056/NEJMra0801082 . [ PubMed ].
14. Antoniak S, Mackman N. Rôles multiples de la cascade de protéases de coagulation pendant l'infection virale. Sang. 2014 ; 123 : 2605-13. https://doi.org/10.1182/blood-2013-09-526277 . [ PubMed ].
15. Bom VJ, Bertina RM. Les contributions du Ca2+, des phospholipides et de l'apoprotéine du facteur tissulaire à l'activation du facteur X de coagulation du sang humain par le facteur VII activé. Biochem J. 1990; 265:327-36. https://doi.org/10.1042/bj2650327 . [ PubMed ].
16. Smith SA, Travers RJ, Morrissey JH. Comment tout commence : Initiation de la cascade de coagulation. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2015 ; 50:326-36. https://doi.org/10.3109/10409238.2015.1050550 . [ PubMed ].
17. DiNicolantonio JJ, McCarty M. Les complications thrombotiques de COVID-19 peuvent refléter une régulation positive de l'expression du facteur tissulaire endothélial qui dépend de l'activation de la NADPH oxydase endosomale. Coeur ouvert. 2020 ; 7:e001337. https://doi.org/10.1136/openhrt-2020-001337 . [ PubMed ].
18. Cañas CA, Cañas F, Bautista-Vargas M, Bonilla-Abadía F. Rôle du facteur tissulaire dans la pathogenèse de COVID-19 et les moyens possibles de l'inhiber. Clin Appl Thromb Hemost. 2021 ; 27:10760296211003983. https://doi.org/10.1177/10760296211003983 . [ PubMed ].
19. Butsabong T, Felippe M, Campagnolo P, Maringer K. Le rôle émergent des cellules périvasculaires (péricytes) dans la pathogenèse virale. J Gen Virol. 2021 ; 102. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001634 . [ PubMed ].
20. Zhu S, Tomaiuolo M, Diamant SL. Taille minimale de la plaie pour la coagulation : le sang circulant coagule sur une seule fibre de collagène présentant le facteur tissulaire et le facteur de von Willebrand. Intégrer Biol (Camb). 2016 ; 8:813-20. https://doi.org/10.1039/c6ib00077k . [ PubMed ].
21. Gallaher WR, Bratt MA. Inhibition dépendant de la température de la fusion de l'extérieur. J Virol. 1972 ; 10:159-61. https://doi.org/10.1128/JVI.10.1.159-161.1972 . [ PubMed ].
22. Theuerkauf SA, Michels A, Riechert V, Maier TJ, Flory E, Cichutek K, Buchholz CJ. Des tests quantitatifs révèlent une fusion cellulaire à des niveaux minimaux de protéine de pointe SARS-CoV-2 et une fusion de l'extérieur. iScience. 2021 ; 24:102170. https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102170 . [ PubMed ].
23. Rosell A, Havervall S, von Meijenfeldt F, Hisada Y, Aguilera K, Grover SP, Lisman T, Mackman N, Thålin C. Les patients atteints de COVID-19 ont des niveaux élevés d'activité du facteur tissulaire vésiculaire extracellulaire circulant qui est associé à la gravité et Mortalité-Brève Rapport. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021 ; 41 : 878-82. https://doi.org/10.1161/atvbaha.120.315547 . [ PubMed ].
24. Sriram K, Insel PA. Inflammation et thrombose dans la physiopathologie du COVID-19 : récepteurs activés par la protéinase et purinergiques comme moteurs et cibles thérapeutiques candidates. Physiol Rév. 2021 ; 101:545-67. https://doi.org/10.1152/physrev.00035.2020 . [ PubMed ].
25. Follis KE, York J, Nunberg JH. Le clivage de la furine de la glycoprotéine de pointe du coronavirus du SRAS améliore la fusion cellule-cellule mais n'affecte pas l'entrée du virion. Virologie. 2006 ; 350 : 358-69. https://doi.org/10.1016/j.virol.2006.02.003 . [ PubMed ].
26. Wanitchang A, Saenboonrueng J, Kaewborisuth C, Srisutthisamphan K, Jongkaewwattana A. Une seule substitution V672F dans la protéine de pointe du PEDV isolé sur le terrain favorise la fusion et la réplication cellulaires dans les cellules VeroE6. Virus. 2019 ; 11:282. https://doi.org/10.3390/v11030282 . [ PubMed ].
27. Zeng C, Evans JP, King T, Zheng YM, Oltz EM, Whelan SPJ, Saif L, Peeples ME, Liu SL. Le SRAS-CoV-2 se propage par transmission de cellule à cellule. bioRxiv. 2021 ; 2021.06.01.446579. https://doi.org/10.1101/2021.06.01.446579 . [ PubMed ].
28. Symeonides M, Murooka TT, Bellfy LN, Roy NH, Mempel TR, Thali M. Les petites cellules T Syncytia induites par le VIH-1 peuvent transférer des particules virales vers des cellules cibles via des contacts transitoires. Virus. 2015 ; 7:6590-603. https://doi.org/10.3390/v7122959 . [ PubMed ].
29. Bracq L, Xie M, Benichou S, Bouchet J. Mécanismes de transmission de cellule à cellule du VIH-1. Immunol avant. 2018 ; 9:260. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00260 . [ PubMed ].
30. Escalera A, Gonzalez-Reiche AS, Aslam S, Mena I, Pearl RL, Laporte M, Fossati A, Rathnasinghe R, Alshammary H, van de Guchte A, Bouhaddou M, Kehrer T, Zuliani-Alvarez L, et al. Les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 ont acquis des mutations associées à un clivage accru des pointes. Microbiologie. 2021. http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.08.05.455290 .
31. Solomon T. Infection neurologique par le SRAS-CoV-2 - l'histoire jusqu'à présent. Nat Rev Neurol. 2021 ; 17:65-66. https://doi.org/10.1038/s41582-020-00453-w . [ PubMed ].
32. Granstedt AE, Bosse JB, Thiberge SY, Enquist LW. L'imagerie in vivo de l'infection par l'alphaherpèsvirus révèle une activité synchronisée dépendante du tri axonal des protéines virales. Proc Natl Acad Sci US A. 2013 ; 110 : E3516-25. https://doi.org/10.1073/pnas.1311062110 . [ PubMed ].
33. McCarthy KM, Tank DW, Enquist LW. L'infection par le virus de la pseudorage altère l'activité neuronale et la connectivité in vitro . Pathog PLoS. 2009 ; 5:e1000640. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000640 . [ PubMed ].
34. Giordano-Santini R, Kaulich E, Galbraith KM, Ritchie FK, Wang W, Li Z, Hilliard MA. La fusion neurone-neurone médiée par le fusogène perturbe la connectivité des circuits neuronaux et modifie le comportement animal. Proc Natl Acad Sci US A. 2020 ; 117 : 23054-65. https://doi.org/10.1073/pnas.1919063117 . [ PubMed ].
35. Zerboni L, Sen N, Oliver SL, Arvin AM. Mécanismes moléculaires de la pathogenèse du virus varicelle-zona. Nat Rev Microbiol. 2014 ; 12:197-210. https://doi.org/10.1038/nrmicro3215 . [ PubMed ].
36. Esiri MM, Tomlinson AH. Zona. Démonstration de virus dans le nerf trijumeau et le ganglion par immunofluorescence et microscopie électronique. J Neurol Sci. 1972 ; 15:35-48. https://doi.org/10.1016/0022-510x(72)90120-7 . [ PubMed ].
37. Reichelt M, Zerboni L, Arvin AM. Mécanismes de la neuropathogenèse du virus varicelle-zona dans les ganglions de la racine dorsale humaine. J Virol. 2008 ; 82:3971-83. https://doi.org/10.1128/JVI.02592-07 . [ PubMed ].
38. Ackman JB, Siddiqi F, Walikonis RS, LoTurco JJ. Fusion de la microglie avec des neurones pyramidaux après infection rétrovirale. J Neurosci. 2006 ; 26:11413-22. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3340-06.2006 . [ PubMed ].
39. Duelli D, Lazebnik Y. La fusion cellulaire : un ennemi caché ? Cellule cancéreuse. 2003 ; 3:445–48. https://doi.org/10.1016/s1535-6108(03)00114-4 . [ PubMed ].
40. Geis FK, Goff SP. Silençage et régulation transcriptionnelle des rétrovirus endogènes : un aperçu. Virus. 2020 ; 12:884. https://doi.org/10.3390/v12080884 . [ PubMed ].
41. Giménez-Orenga K, Oltra E. Rétrovirus endogène humain en tant que cibles thérapeutiques dans les maladies neurologiques. Pharmaceutique (Bâle). 2021 ; 14:495. https://doi.org/10.3390/ph14060495 . [ PubMed ].
42. Song E, Zhang C, Israelow B, Lu-Culligan A, Prado AV, Skriabine S, Lu P, Weizman OE, Liu F, Dai Y, Szigeti-Buck K, Yasumoto Y, Wang G, et al. Neuroinvasion du SARS-CoV-2 dans le cerveau humain et murin. J Exp Med. 2021 ; 218 : e20202135. https://doi.org/10.1084/jem.20202135 . [ PubMed ].
43. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L, Chilla S, Heinemann A, Wanner N, Liu S, Braun F, Lu S, Pfefferle S, et al. Tropisme multi-organes et rénal du SRAS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 ; 383 : 590–92. https://doi.org/10.1056/NEJMc2011400 . [ PubMed ].
44. Thakur KT, Miller EH, Glendinning MD, Al-Dalahmah O, Banu MA, Boehme AK, Boubour AL, Bruce SS, Chong AM, Claassen J, Faust PL, Hargus G, Hickman RA, et al. Neuropathologie COVID-19 au Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital. Cerveau. 15 avril 2021. https://doi.org/10.1093/brain/awab148 . [Publication électronique avant impression]. [ PubMed ]
45. Martinez-Marmol R, Giordano-Santini R, Kaulich E, Cho AN, Riyad MA, Robinson E, Balistreri G, Meunier FA, Ke YD, Ittner LM, Hilliard MA. Le pic SARS-CoV-2 (S) et l'orthoréovirus p15 provoquent une fusion neuronale et gliale. bioRxiv. 2021 ; 2021.09.01.458544. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.09.01.458544v1 .
46. Petrany MJ, Millay DP. Fusion cellulaire : fusionner des membranes et fabriquer du muscle. Tendances Cell Biol. 2019 ; 29:964-73. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.09.002 . [ PubMed ].
47. Hernández JM, Podbilewicz B. Les caractéristiques de la fusion cellule-cellule. Développement. 2017 ; 144 : 4481-95. https://doi.org/10.1242/dev.155523 . [ PubMed ].
48. Peng R, Wu LA, Wang Q, Qi J, Gao GF. Entrée de cellule par SARS-CoV-2. Tendances Biochem Sci. 2021 ; 46 : 848-60. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2021.06.001 . [ PubMed ].
49. Charvet B, Pierquin J, Brunel J, Gorter R, Quétard C, Horvat B, Amor S, Portoukalian J, Perron H. L'enveloppe du rétrovirus endogène humain de type W des lésions démyélinisantes de la sclérose en plaques montre une solubilité et des caractéristiques antigéniques uniques. Péché Virol. 26 mars 2021. https://doi.org/10.1007/s12250-021-00372-0 . [Publication électronique avant impression]. [ PubMed ]
50. Balestrieri E, Minutolo A, Petrone V, Fanelli M, Iannetta M, Malagnino V, Zordan M, Vitale P, Charvet B, Horvat B, Bernardini S, Garaci E, di Francesco P, et al. Preuve de l'expression de l'enveloppe HERV-W pathogène dans les lymphocytes T en association avec le résultat respiratoire des patients COVID-19. EBioMédecine. 2021 ; 66:103341. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103341 . [ PubMed ].
51. Blond JL, Lavillette D, Cheynet V, Bouton O, Oriol G, Chapel-Fernandes S, Mandrand B, Mallet F, Cosset FL. Une glycoprotéine d'enveloppe du rétrovirus endogène humain HERV-W est exprimée dans le placenta humain et fusionne les cellules exprimant le récepteur du rétrovirus mammifère de type D. J Virol. 2000 ; 74:3321-29. https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000 . [ PubMed ].
52. Koulakov AA, Lazebnik Y. Le problème des réseaux de collision et sa relation avec la fusion cellulaire et le cancer. Biophys J. 2012; 103 : 2011-20. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2012.08.062 . [ PubMed ].
53. Lazebnik Y. Le choc de l'union et la symphiliose. Une autre leçon des plantes ? Cycle cellulaire. 2014 ; 13:2323-29. https://doi.org/10.4161/cc.29704 . [ PubMed ].
54. Curril IM, Koide M, Yang CH, Segal A, Wellman GC, Spees JL. Reprogrammation incomplète après fusion de cellules stromales multipotentes humaines et de cellules épithéliales bronchiques. Juge FASEB 2010 ; 24:4856-64. https://doi.org/10.1096/fj.09-152991 . [ PubMed ].
55. Quintana-Bustamante O, Grueso E, Garcia-Escudero R, Arza E, Alvarez-Barrientos A, Fabregat I, Garcia-Bravo M, Meza NW, Segovia JC. La reprogrammation de la fusion cellulaire conduit à un modèle d'expression hépatique spécifique au cours de la formation d'hépatocytes dérivés de la moelle osseuse de souris in vivo . PLoS One. 2012 ; 7:e33945. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033945 . [ PubMed ].
56. Bulla GA, Luong Q, Shrestha S, Reeb S, Hickman S. Analyse à l'échelle du génome de l'extinction des gènes hépatiques dans les hybrides de cellules de mammifères. Génomique. 2010 ; 96:323–32. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2010.08.006 . [ PubMed ].
57. Yagi M, Miyamoto T, Sawatani Y, Iwamoto K, Hosogane N, Fujita N, Morita K, Ninomiya K, Suzuki T, Miyamoto K, Oike Y, Takeya M, Toyama Y, Suda T. DC-STAMP est essentiel pour fusion cellule-cellule dans les ostéoclastes et les cellules géantes à corps étranger. J Exp Med. 2005 ; 202 : 345-51. https://doi.org/10.1084/jem.20050645 . [ PubMed ].
58. Gast CE, Silk AD, Zarour L, Riegler L, Burkhart JG, Gustafson KT, Parappilly MS, Roh-Johnson M, Goodman JR, Olson B, Schmidt M, Swain JR, Davies PS, et al. La fusion cellulaire potentialise l'hétérogénéité tumorale et révèle des cellules hybrides circulantes qui sont en corrélation avec le stade et la survie. Sci Adv. 2018 ; 4:eaat7828. https://doi.org/10.1126/sciadv.aat7828 . [ PubMed ].
59. Duelli DM, Padilla-Nash HM, Berman D, Murphy KM, Ried T, Lazebnik Y. Un virus provoque le cancer en induisant une instabilité chromosomique massive par fusion cellulaire. Curr Biol. 2007 ; 17:431-37. https://doi.org/10.1016/j.cub.2007.01.049 . [ PubMed ].
60. Godinho SA, Kwon M, Pellman D. Centrosomes et cancer : comment les cellules cancéreuses se divisent avec trop de centrosomes. Métastase du cancer Rév. 2009 ; 28:85-98. https://doi.org/10.1007/s10555-008-9163-6 . [ PubMed ].
61. Gemoll T, Auer G, Ried T, Habermann JK. Instabilité génétique et pronostic de la maladie. Résultats récents Cancer Res. 2015 ; 200 : 81-94. https://doi.org/10.1007/978-3-319-20291-4_4 . [ PubMed ].
62. Baudoin NC, Bloomfield M. Karyotype Aberrations in Action: The Evolution of Cancer Genomes and the Tumor Microenvironment. Gènes (Bâle). 2021 ; 12:558. https://doi.org/10.3390/genes12040558 . [ PubMed ].
63. Shabo I, Svanvik J, Lindström A, Lechertier T, Trabulo S, Hulit J, Sparey T, Pawelek J. Rôles de la fusion cellulaire, de l'hybridation et de la formation de cellules polyploïdes dans les métastases cancéreuses. Monde J Clin Oncol. 2020 ; 11 :121-35. https://doi.org/10.5306/wjco.v11.i3.121 . [ PubMed ].
64. Parris GE. Perspective historique de la fusion cellule-cellule dans l'initiation et la progression du cancer. Crit Rev Oncog. 2013 ; 18:1–18. https://doi.org/10.1615/critrevoncog.v18.i1-2.20 . [ PubMed ].
65. Sieler M, Weiler J, Dittmar T. Fusion Cell-Cell et les routes vers les nouvelles propriétés des cellules hybrides tumorales. Cellules. 2021 ; 10:1465. https://doi.org/10.3390/cells10061465 . [ PubMed ].
66. Laberge GS, Duvall E, Haedicke K, Pawelek J. Fusion de cellules leucocytaires-cancer-Genèse d'un voyage mortel. Cellules. 2019 ; 8:170. https://doi.org/10.3390/cells8020170 . [ PubMed ].
67. Pawelek JM, Chakraborty AK. Fusion de cellules tumorales avec des cellules dérivées de la moelle osseuse : une explication unificatrice des métastases. Nat Rev Cancer. 2008 ; 8:377-86. https://doi.org/10.1038/nrc2371 . [ PubMed ].
68. Noubissi FK, Ogle BM. Fusion de cellules cancéreuses : les mécanismes se dévoilent lentement. Int J Mol Sci. 2016 ; 17:1587. https://doi.org/10.3390/ijms17091587 . [ PubMed ].
69. Delespaul L, Merle C, Lesluyes T, Lagarde P, Le Guellec S, Pérot G, Baud J, Carlotti M, Danet C, Fèvre M, Rousseau B, Durrieu S, Teichmann M, et al. L'instabilité chromosomique médiée par la fusion favorise des modèles d'aneuploïdie qui ressemblent à des tumeurs humaines. Oncogène. 2019 ; 38 : 6083-94. https://doi.org/10.1038/s41388-019-0859-6 . [ PubMed ].
70. Lartigue L, Merle C, Lagarde P, Delespaul L, Lesluyes T, Le Guellec S, Pérot G, Leroy L, Coindre JM, Chibon F. Le remodelage du génome lors de la fusion de cellules tumorales mésenchymateuses contribue à la progression tumorale et à la propagation métastatique. Oncogène. 2020 ; 39 : 4198-211. https://doi.org/10.1038/s41388-020-1276-6 . [ PubMed ].
71. Miroshnychenko D, Baratchart E, Ferrall-Fairbanks MC, Velde RV, Laurie MA, Bui MM, Tan AC, Altrock PM, Basanta D, Marusyk A. Fusions cellulaires spontanées en tant que mécanisme de recombinaison parasexuelle dans les populations de cellules tumorales. Nat Ecol Evol. 2021 ; 5:379-91. https://doi.org/10.1038/s41559-020-01367-y . [ PubMed ].
72. Duelli DM, Hearn S, Myers MP, Lazebnik Y. Un virus de primate génère des cellules humaines transformées par fusion. J Cell Biol. 2005 ; 171:493-503. https://doi.org/10.1083/jcb.200507069 . [ PubMed ].
73. Parris GE. Le rôle des virus dans la fusion cellulaire et son importance pour l'évolution, l'invasion et la métastase des clones cancéreux. Med Hypothèses. 2005 ; 64 :1011-14. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2004.11.012 . [ PubMed ].
74. Duelli D, Lazebnik Y. La fusion de cellule à cellule en tant que lien entre les virus et le cancer. Nat Rev Cancer. 2007 ; 7:968-76. https://doi.org/10.1038/nrc2272 . [ PubMed ].
75. Saini G, Aneja R. Cancer en tant que séquelle prospective du long COVID-19. Essais biologiques. 2021 ; 43:e2000331. https://doi.org/10.1002/bies.202000331 . [ PubMed ].
76. van Doremalen N, Lambe T, Spencer A, Belij-Rammerstorfer S, Puurushotham JN, Port JR, Avanzato VA, Bushmaker T, Flaxman A, Ulaszewska M, Feldmann F, Allen ER, Sharpe H, et al. Le vaccin ChAdOx1 nCoV-19 prévient la pneumonie SARS-CoV-2 chez les macaques rhésus. La nature. 2020 ; 586 : 578-82. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2608-y . [ PubMed ].
77. Bos R, Rutten L, van der Lubbe JEM, Bakkers MJG, Hardenberg G, Wegmann F, Zuijdgeest D, de Wilde AH, Koornneef A, Verwilligen A, van Manen D, Kwaks T, Vogels R, et al. Le vaccin COVID-19 à base de vecteur Ad26 codant pour un immunogène SARS-CoV-2 Spike stabilisé par préfusion induit de puissantes réponses immunitaires humorales et cellulaires. Vaccins NPJ. 2020 ; 5:91. https://doi.org/10.1038/s41541-020-00243-x . [ PubMed ].
78. Vogel AB, Kanevsky I, Che Y, Swanson KA, Muik A, Vormehr M, Kranz LM, Walzer KC, Hein S, Güler A, Loschko J, Maddur MS, Ota-Setlik A, et al. Les vaccins BNT162b protègent les macaques rhésus du SRAS-CoV-2. La nature. 2021 ; 592 : 283–89. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03275-y . [ PubMed ].
79. Corbett KS, Edwards DK, Leist SR, Abiona OM, Boyoglu-Barnum S, Gillespie RA, Himansu S, Schäfer A, Ziwawo CT, DiPiazza AT, Dinnon KH, Elbashir SM, Shaw CA, et al. Conception d'un vaccin à ARNm contre le SRAS-CoV-2 grâce à la préparation d'un prototype d'agent pathogène. La nature. 2020 ; 586 : 567-71. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2622-0 . [ PubMed ].
80. Rzymski P, Perek B, Flisiak R. Thrombocytopénie thrombotique après la vaccination COVID-19 : à la recherche du mécanisme sous-jacent. Vaccins (Bâle). 2021 ; 9:559. https://doi.org/10.3390/vaccins9060559 . [ PubMed ].
81. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, Guo L, Guo R, Chen T, Hu J, Xiang Z, Mu Z, Chen X, et al. Caractérisation de la glycoprotéine de pointe du SARS-CoV-2 à l'entrée du virus et de sa réactivité immunitaire croisée avec le SARS-CoV. Nat Commun. 2020 ; 11 : 620. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15562-9 . [ PubMed ].
82. Nguyen HT, Zhang S, Wang Q, Anang S, Wang J, Ding H, Kappes JC, Sodroski J. Spike Déterminants de la glycoprotéine et des cellules hôtes de l'entrée du SRAS-CoV-2 et des effets cytopathiques. J Virol. 2021 ; 95. https://doi.org/10.1128/JVI.02304-20 .
83. Cari L, Fiore P, Naghavi Alhosseini M, Sava G, Nocentini G. Caillots sanguins et événements hémorragiques après le vaccin BNT162b2 et ChAdOx1 nCoV-19 : une analyse des données européennes. J Auto-immun. 2021 ; 122 : 102685. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2021.1102685 . [ PubMed ].
84. Kragholm K, Sessa M, Mulvad T, Andersen MP, Collatz-Christensen H, Blomberg SN, Lippert F, Mikkelsen S, Leutscher P, Melgaard D, Torp-Pedersen C, Kristensen SR, Larsen TB, Sogaard P. Thrombocytopénie après Vaccination COVID-19. J Auto-immun. 2021 ; 123:102712. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2021.102712 . [ PubMed ].
85. Østergaard SD, Schmidt M, Horváth-Puhó E, Thomsen RW, Sørensen HT. Thromboembolie et vaccin Oxford-AstraZeneca COVID-19 : effet secondaire ou coïncidence ? Lancette. 2021 ; 397 : 1441–43. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00762-5 . [ PubMed ].
86. Pottegård A, Lund LC, Karlstad Ø, Dahl J, Andersen M, Hallas J, Lidegaard Ø, Tapia G, Gulseth HL, Ruiz PL, Watle SV, Mikkel-sen AP, Pedersen L, et al. Événements artériels, thromboembolie veineuse, thrombocytopénie et saignement après vaccination avec Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S au Danemark et en Norvège : étude de cohorte basée sur la population. BMJ. 2021 ; 373 : n1114. https://doi.org/10.1136/bmj.n1114 . [ PubMed ].
87. Vaccin contre le COVID-19 d'Oxford-AstraZeneca. Wikipédia. 2021. https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Oxford%E2%80%93AstraZeneca_COVID-19_vaccine&oldid=1029219093 .
88. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombocytopénie thrombotique après la vaccination ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med. 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840 .
89. Baker AT, Boyd RJ, Sarkar D, Vant J, Crespo AT, Waraich K, Truong CD, Bates E, Wilson E, Chan CK, Lipka-Lloyd M, Fromme P, Nagalo MB, et al. La structure de ChAdOx1/AZD-1222 révèle des interactions avec CAR et PF4 avec des implications pour la thrombopénie thrombotique immunitaire induite par le vaccin. bioRxiv. 2021 ; 2021.05.19.444882. https://doi.org/10.1101/2021.05.19.444882 .
90. Kowarz E, Krutzke L, Reis J, Bracharz S, Kochanek S, Marschalek R. Syndrome du « mimétisme Covid-19 induit par le vaccin » : les réactions d'épissage dans le cadre de lecture ouvert du SARS-CoV-2 Spike entraînent des variantes de la protéine Spike qui peut provoquer des événements thromboemboliques chez les patients immunisés avec des vaccins à base de vecteurs. En revue; 2021. Disponible sur https://www.researchsquare.com/article/rs-558954/v1 .
91. Taquet M, Husain M, Geddes JR, Luciano S, Harrison PJ. Thrombose veineuse cérébrale et thrombose de la veine porte : une étude de cohorte rétrospective de 537 913 cas de COVID-19. EClinicalMedicine. 2021 ; 39:101061. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101061 . [ PubMed ].
92. Watanabe Y, Mendonça L, Allen ER, Howe A, Lee M, Allen JD, Chawla H, Pulido D, Donnellan F, Davies H, Ulaszewska M, Belij-Rammerstorfer S, Morris S, et al. Glycoprotéine de pointe SARS-CoV-2 de type natif exprimée par le vaccin ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222. ACS Cent Sci. 2021 ; 7:594-602. https://doi.org/10.1021/acscentsci.1c00080 . [ PubMed ].
93. Almuqrin A, Davidson AD, Williamson MK, Lewis PA, Heesom KJ, Morris S, Gilbert SC, Matthews DA. Vaccin contre le SRAS-CoV-2 L'infection ChAdOx1 nCoV-19 de lignées cellulaires humaines révèle de faibles niveaux de transcription du gène du squelette viral ainsi que des niveaux très élevés de transcription du gène de la glycoprotéine du SRAS-CoV-2 S. Génome Med. 2021 ; 13h43. https://doi.org/10.1186/s13073-021-00859-1 . [ PubMed ].
94. Pallesen J, Wang N, Corbett KS, Wrapp D, Kirchdoerfer RN, Turner HL, Cottrell CA, Becker MM, Wang L, Shi W, Kong WP, Andres EL, Kettenbach AN, et al. Immunogénicité et structures d'un antigène de pointe MERS-CoV de préfusion conçu de manière rationnelle. Proc Natl Acad Sci US A. 2017 ; 114 : E7348-57. https://doi.org/10.1073/pnas.1707304114 . [ PubMed ].
95. Kirchdoerfer RN, Wang N, Pallesen J, Wrapp D, Turner HL, Cottrell CA, Corbett KS, Graham BS, McLellan JS, Ward AB. Les pointes de coronavirus stabilisées sont résistantes aux changements de conformation induits par la reconnaissance des récepteurs ou la protéolyse. Sci Rep. 2018 ; 8:15701. https://doi.org/10.1038/s41598-018-34171-7 . [ PubMed ].
96. Xia S, Lan Q, Su S, Wang X, Xu W, Liu Z, Zhu Y, Wang Q, Lu L, Jiang S. Le rôle du site de clivage de la furine dans la fusion membranaire médiée par la protéine de pointe SARS-CoV-2 en présence ou en absence de trypsine. Signal Transduct Cible Ther. 2020 ; 5:92. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0184-0 . [ PubMed ].
97. Fuentes-Prior P. L'amorçage de la protéine SARS-CoV-2 S par plusieurs protéinases à sérine liées à la membrane pourrait expliquer l'infectivité virale accrue et l'infection systémique au COVID-19. J Biol Chem. 2021 ; 296:100135. https://doi.org/10.1074/jbc.REV120.015980 . [ PubMed ].
98. Hörnich BF, Großkopf AK, Schlagowski S, Tenbusch M, Kleine-Weber H, Neipel F, Stahl-Hennig C, Hahn AS. SARS-CoV-2 et SARS-CoV fusion cellulaire médiée par des pointes diffèrent dans leurs exigences pour l'expression des récepteurs et l'activation protéolytique. J Virol. 2021 ; 95 : e00002–21. https://doi.org/10.1128/JVI.00002-21 . [ PubMed ].
99. Koppisetti RK, Fulcher YG, Van Doren SR. Le peptide de fusion du pic SARS-CoV-2 se réorganise en un coin inséré dans des micelles bicouches. J Am Chem Soc. 2021 ; 143 :13205-11. https://doi.org/10.1021/jacs.1c05435 . [ PubMed ].
100. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, Tukhvatulin AI, Zubkova OV, Dzharullaeva AS, Kovyrshina AV, Lubenets NL, Grousova DM, Erokhova AS, Botikov AG, Izhaeva FM, Popova O, et al. Innocuité et efficacité d'un vaccin COVID-19 hétérologue à base de vecteurs rAd26 et rAd5 : une analyse intermédiaire d'un essai contrôlé randomisé de phase 3 en Russie. La Lancette. 2021 ; 397:671-81. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8 . [ PubMed ].
101. Kory P, Meduri GU, Varon J, Iglesias J, Marik PE. Examen des preuves émergentes démontrant l'efficacité de l'ivermectine dans la prophylaxie et le traitement de COVID-19. Suis J Ther. 2021 ; 28:e299-318. https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000001377 . [ PubMed ].
102. Crump A. Ivermectine : un médicament « miracle » énigmatique aux multiples facettes continue de surprendre et de dépasser les attentes. J Antibiot (Tokyo). 2017 ; 70 : 495-505. https://doi.org/10.1038/ja.2017.11 . [ PubMed ].
103. Zang J, Zhu Y, Zhou Y, Gu C, Yi Y, Wang S, Xu S, Hu G, Du S, Yin Y, Wang Y, Yang Y, Zhang X, et al. Les vaccins à base de protéines recombinantes à base de levure RBD suscitent des anticorps largement neutralisants et une immunité protectrice durable contre l'infection par le SRAS-CoV-2. Cell Discov. 2021 ; 7:71. https://doi.org/10.1038/s41421-021-00315-9 . [ PubMed ].
104. Wang H, Zhang Y, Huang B, Deng W, Quan Y, Wang W, Xu W, Zhao Y, Li N, Zhang J, Liang H, Bao L, Xu Y, et al. Développement d'un candidat vaccin inactivé, BBIBP-CorV, avec une protection puissante contre le SRAS-CoV-2. Cellule. 2020 ; 182 :713–21.e9. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.008 . [ PubMed ].
105. Gao Q, Bao L, Mao H, Wang L, Xu K, Yang M, Li Y, Zhu L, Wang N, Lv Z, Gao H, Ge X, Kan B, et al. Développement d'un candidat vaccin inactivé contre le SRAS-CoV-2. La science. 2020 ; 369 : 77-81. https://doi.org/10.1126/science.abc1932 . [ PubMed ].
106. Al Kaabi N, Zhang Y, Xia S, Yang Y, Al Qahtani MM, Abdulrazzaq N, Al Nusair M, Hassany M, Jawad JS, Abdalla J, Hussein SE, Al Mazrouei SK, Al Karam M, et al. Effet de 2 vaccins inactivés contre le SRAS-CoV-2 sur l'infection symptomatique au COVID-19 chez l'adulte : un essai clinique randomisé. JAMA. 2021 ; 326 : 35-45. https://doi.org/10.1001/jama.2021.8565 . [ PubMed ].
107. Liu T, Dai J, Yang Z, Yu X, Xu Y, Shi X, Wei D, Tang Z, Xu G, Xu W, Liu Y, Shi C, Ni Q, et al. Le vaccin SARS-CoV-2 inactivé n'influence pas le profil des anticorps prothrombotiques ni n'augmente le risque de thrombose dans une cohorte chinoise prospective. Sci Bull (Pékin). 2021 ; 66:2312-19. https://doi.org/10.1016/j.scib.2021.07.033 . [ PubMed ].
108. Système de notification des événements indésirables liés aux vaccins (VAERS). Disponible le 5 août 2021 sur https://vaers.hhs.gov/ .
109. Base de données européenne des rapports sur les effets indésirables suspectés des médicaments. https://www.adrreports.eu/en/index.html .
110. https://www.modernatx.com/pipeline .
111. Gürtler L, Seitz R, Schramm W. Thrombose veineuse cérébrale après vaccination COVID-19 : le risque de thrombose est-il augmenté par l'application intravasculaire du vaccin ? Infection. 2021 ; 49 : 1071-74. https://doi.org/10.1007/s15010-021-01658-x . [ PubMed ].
112. Zhang S, Liu Y, Wang X, Yang L, Li H, Wang Y, Liu M, Zhao X, Xie Y, Yang Y, Zhang S, Fan Z, Dong J, et al. Le SARS-CoV-2 se lie à l'ACE2 plaquettaire pour améliorer la thrombose dans COVID-19. J Hématol Oncol. 2020 ; 13:120. https://doi.org/10.1186/s13045-020-00954-7 . [ PubMed ].
113. Chen L, Li X, Chen M, Feng Y, Xiong C. L'expression ACE2 dans le cœur humain indique un nouveau mécanisme potentiel de lésion cardiaque chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2. Cardiovasculaire Res. 2020 ; 116 :1097–100. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa078 . [ PubMed ].
114. Sharma A, Li X, Bangari DS, Mittal SK. Les récepteurs d'adénovirus et leurs implications dans la délivrance de gènes. Virus Res. 2009 ; 143:184-94. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2009.02.010 . [ PubMed ].
115. Verbeke R, Lentacker I, De Smedt SC, Dewitte H. L'aube des vaccins à ARNm : Le cas COVID-19. J Contrôle de libération. 2021 ; 333 : 511-20. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.03.043 . [ PubMed ].
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire
Remarque : Seul un membre de ce blog est autorisé à enregistrer un commentaire.